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2021年第31卷第11期
网刊封面及目录
- 摘要：背景与目的：胶质瘤是颅内常见的原发性恶性肿瘤之一，但发病机制不明，胆碱激酶A（choline kinase A，CHKA）与胶质瘤的恶性程度呈正相关，但具体作用途径尚不清楚。探讨下调CHKA基因的表达对胶质瘤细胞系U87和U251增殖、凋亡和迁移的影响及其作用机制。方法：使用慢病毒感染胶质瘤细胞系U87和U251，同时设置阴性对照组（shNC组）和空白对照组（control组）。为研究磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号转导通路与CHKA的相互作用，另设DMSO组和LY294002组。采用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction，RTFQ-PCR）检测CHKA基因mRNA的表达水平，采用细胞计数试剂盒-8（cell counting kit-8，CCK-8）法检测细胞增殖能力，采用流式细胞术检测细胞周期和凋亡，采用transwell实验检测细胞侵袭能力，采用划痕实验检测细胞迁移能力，采用蛋白质印迹法（Western blot）检测胶质瘤细胞中CHKA、PI3K、p-PI3K、AKT和p-AKT蛋白的水平。结果：Western blot结果显示，与control组和shNC组相比，shCHKA组胶质瘤细胞中p-PI3K、p-AKT和CHKA蛋白水平同步降低（P＜0.05），PI3K、AKT蛋白水平无明显改变。在使用通路抑制剂后CHKA的表达量在control组和shNC组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。与此同时，shCHKA组胶质瘤细胞的侵袭、迁移能力均弱于control组和shNC组（P＜0.05），细胞凋亡率明显增加，细胞周期主要停滞于G 2 期，细胞增殖明显降低（P＜0.05）。结论：CHKA基因可能是通过调控PI3K/AKT信号转导通路，从而影响胶质瘤细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭等生物学行为，且CHKA对PI3K/AKT信号转导通路的调控是单向的，PI3K/AKT信号转导通路中蛋白水平的降低对CHKA的表达无反馈作用。关键词：胶质瘤;胆碱激酶A;侵袭;磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B2|1568|0更新时间：2025-12-31
- 摘要：背景与目的：研究表明，与肥胖症密切相关的源自脂肪细胞的细胞因子瘦素（leptin）在癌变和肿瘤发生中起着重要作用。通过体外实验观察leptin对人胆囊癌细胞系GBC-SD和OCUG侵袭和迁移能力的影响，探讨其可能的作用机制。方法：将胆囊癌GBC-SD和OCUG细胞分为对照组和实验组。实验组利用小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）技术靶向沉默胆囊癌GBC-SD和OCUG细胞的leptin表达，应用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction，RTFQ-PCR）检测转染效率，通过细胞划痕实验和transwell小室法检测胆囊癌GBC-SD和OCUG细胞的迁移和侵袭能力，采用免疫荧光和免疫细胞化学实验检测siRNA干扰后胆囊癌GBC-SD和OCUG细胞的leptin蛋白水平，利用蛋白质印迹法（Western blot）检测干扰后GBC-SD和OCUG细胞的leptin和p-AKT蛋白表达。结果：细胞划痕实验结果显示，利用siRNA靶向沉默leptin后GBC-SD和OCUG细胞的迁移能力下降（t=26.614，P ＜ 0.01；t=19.338，P ＜ 0.01）。Transwell迁移实验结果显示，利用siRNA靶向沉默leptin后GBC-SD和OCUG细胞的迁移能力也下降（t=7.185，P=0.002；t=8.889，P=0.003）。Transwell侵袭实验结果显示，干扰后GBC-SD和OCUG细胞的侵袭能力下降（t=10.183，P=0.001；t=9.697，P=0.001）。免疫荧光和免疫细胞化学实验结果显示，干扰后GBC-SD和OCUG细胞的leptin蛋白表达下降，Westernblot检测结果表明，靶向沉默GBC-SD细胞后leptin和p-AKT蛋白表达下调（t=26.463，P ＜ 0.01；t=13.904，P ＜ 0.01），靶向沉默OCUG细胞后leptin和p-AKT蛋白表达也下调（t=21.335，P ＜ 0.01；t=17.914，P ＜ 0.01）。结论：下调GBC-SD和OCUG细胞的leptin表达可抑制细胞侵袭和转移能力，并可能通过AKT信号通路调控胆囊癌细胞的侵袭和迁移。Leptin有望成为胆囊癌治疗的一个重要靶点。关键词：胆囊癌;瘦素;侵袭;迁移2|1424|0更新时间：2025-12-31
- 摘要：背景与目的：胸腺样分化甲状腺癌（carcinoma showing thymus-like differentiation，CASTLE）是非常罕见的甲状腺癌病理学类型，目前报道较少，相关诊疗经验及对该疾病的认知仍不足。方法：回顾并分析2007年9月1日—2021年9月1日复旦大学附属肿瘤医院收治的30例CASTLE患者的临床、病理学及预后资料。全基因组测序分析3例甲状腺癌及癌旁组织，转染构建MSH2过表达细胞株，并进行蛋白质印迹法（Western blot）、细胞活性及迁移实验等检测突变基因对细胞生物学行为的影响。结果：30例患者中，66.7%（20/30）的患者出现不同程度的外侵。平均随访60.6个月后，2例发生远处转移，无局部复发、进展或死亡病例。CD5、CD117呈阳性能对其进行有效的鉴别诊断。同时通过全基因检测和全基因组测序识别到MSH2、FBXW7及NOTCH1存在外显子突变，其中MSH2突变率最高，且可能参与提升甲状腺癌细胞的增殖及转移能力。结论：CASTLE恶性程度较低，进展缓慢，预后较好。根治性手术是CASTLE的首选治疗方式，术后放疗可能对减少局部复发有一定作用。MSH2基因可能参与CASTLE的发生、发展过程。关键词：甲状腺;胸腺样分化甲状腺癌;MSH22|1072|0更新时间：2025-12-31
- 摘要：背景与目的：目前卵巢癌的治疗方式仍是手术及术后辅助铂类药物为主的化疗，但复发率高，容易耐药。前期研究已证实血小板活化因子受体（platelet-activating factor receptor，PAFR）在上皮性卵巢癌中高表达，且能促进卵巢癌细胞增殖、侵袭及转移。探索顺铂（cisplatin，CDDP）作用后卵巢癌细胞中PAFR的表达变化及其对卵巢癌细胞CDDP敏感性的影响，并对其机制进行初步探讨，旨在为卵巢癌靶向治疗及克服CDDP耐药提供新方法。方法：采用蛋白质印迹法（Western blot）及实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction，RTFQ-PCR）检测不同浓度的CDDP作用于卵巢癌细胞株（SKOV-3和CAOV-3）不同时间后各组细胞PAFR的表达情况。采用Western blot及免疫荧光法验证CDDP作用于卵巢癌细胞后核因子κB（nuclear factor Kappa-B，NF-κB）/p65及缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的表达。采用Western blot及RTFQ-PCR检测小RNA干扰沉默NF-κB及HIF-1α后PAFR的表达情况。采用细胞增殖和凋亡实验检测抑制PAFR表达后对卵巢癌细胞CDDP敏感性的影响。采用Western blot验证CDDP和（或）PAFR抑制剂作用细胞后下游信号通路关键分子P70S6K/AKT/ERK的变化情况。结果：CDDP能够引起卵巢癌细胞中PAFR表达升高，并呈现剂量及时间依赖性（P＜0.01）。CDDP能够引起转录因子NF-κB及HIF-1α的核聚集，沉默NF-κB及HIF-1α后，CDDP诱导的PAFR表达下降。PAFR特异性小分子拮抗剂WEB2086或RNA干扰抑制PAFR表达均能显著提高卵巢癌细胞对于CDDP的敏感性，即细胞增殖能力明显降低（P＜0.01），而凋亡率明显升高（P＜0.01）。CDDP作用于卵巢癌细胞后，表达升高的PAFR能够激活下游的AKT及ERK信号通路分子。结论：CDDP作用于卵巢癌细胞后能够引起转录因子NF-κB及HIF-1α的核聚集从而上调PAFR的表达。抑制PAFR表达能够增加卵巢癌细胞对CDDP的敏感性，可能成为卵巢癌靶向治疗的新方法。关键词：卵巢癌;血小板活化因子受体;顺铂;化疗敏感性2|1179|0更新时间：2025-12-31
- 摘要：背景与目的：破坏铜离子在体内的平衡可能会促进癌症的发生、发展。研究铜离子对肺癌细胞增殖的影响，分析铜离子及铜伴侣蛋白编码基因在肺癌及正常肺组织中的表达差异及其临床意义。方法：以肺癌细胞和肺正常细胞系为细胞模型，通过细胞增殖实验检测铜离子对细胞增殖能力的影响，通过蛋白质印迹法（Western blot）实验检测不同浓度铜离子溶液处理细胞后对细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）/磷酸化ERK（phosphorylated ERK，p-ERK）信号转导通路的影响。以烟草致癌物4-甲基亚硝铵-1-(3-吡啶基)-1-丁酮［4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone，NNK］诱发小鼠肺癌，用电感耦合等离子体质谱仪（inductively coupled plasma-mass spectrometry，ICP-MS）分析小鼠肺癌组织和正常肺组织中铜的含量差异。利用癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）、Oncomine和Kaplan-Meier Plotter网站等多种数据库分析铜伴侣蛋白超氧化物歧化酶（copper chaperone for superoxide dismutase，CCS）、细胞色素C氧化酶铜伴侣蛋白17（cytochrome C oxidase copper chaperone 17，COX17）和抗氧化剂1铜伴侣蛋白（antioxidant 1 copper chaperone，ATOX1）的mRNA表达水平与肺癌患者预后的相关性。结果：体外实验结果表明，5 μmol/L的铜离子浓度能显著提高肺癌细胞的增殖能力，且能诱导细胞内与细胞增殖相关的信号通路如ERK信号转导通路的激活。在NNK诱发的小鼠肺癌中，肺癌组织中的铜含量显著高于肺正常组织。TCGA和Oncomine等数据库分析结果表明，铜伴侣蛋白编码基因CCS、COX17和ATOX1在肺癌组织中的表达水平比癌旁正常组织的表达水平显著增高，其表达水平与肺癌患者的预后呈负相关。结论：在一定浓度范围内，铜离子能促进细胞增殖，肺癌患者铜伴侣蛋白编码基因有可能用于判断患者临床疗效和评估预后。关键词：铜离子;铜伴侣蛋白编码基因;肺癌;细胞增殖2|1899|0更新时间：2025-12-31
- 摘要：背景与目的： 18 F-前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）-1007正电子发射计算机体层显像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）是目前前列腺癌（prostate cancer，PCa）评估的先进分子影像学手段。探讨 18 F-PSMA-1007 PET/CT对PCa根治术（radical prostatectomy，RP）后生化复发（biochemical recurrence，BCR）患者临床复发和转移的早期检出率以及对临床治疗决策的影响。方法：总结分析2018年12月—2020年12月四川省肿瘤医院收治的行RP后BCR并行 18 F-PSMA-1007 PET/CT检查的51例PCa患者的资料，采用感兴趣区方法半定量计算分析肿瘤放射性摄取，以最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUV max ）表示。评估其对BCR患者临床复发和转移灶［局部复发（前列腺床）、淋巴结转移（盆腔、腹膜后和膈上等）、骨转移和内脏转移（如肺）］的检出率，进一步分别比较不同前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平组间和原Gleason评分组间检出率的差异。结果：51例患者的中位年龄为66岁（52~80岁），初诊时血清中位PSA为35 ng/mL（6~224 ng/mL）。所有患者均为前列腺腺泡腺癌，其中1例伴导管内癌，1例伴导管腺癌，1例伴黏液腺癌，1例伴印戒样成分，1例伴神经内分泌分化。Gleason评分≤7分22例（43.14%），Gleason评分≥8分29例（56.86%）。BCR发生的中位时间为15个月（3~62个月），BCR时中位PSA为0.58 ng/mL（0.2~110.0 ng/mL），其中0.2 ng/mL≤PSA ＜ 0.5 ng/mL 21例（41.18%），0.5 ng/mL≤PSA ＜ 1.0 ng/mL12例（23.53%），1.0 ng/mL≤PSA ＜ 2.0 ng/mL 4例（7.84%），PSA≥2.0 ng/mL 14例（27.45%）。检查发现无临床局部复发或转移7例（13.73%），临床局部复发或转移44例（86.27%），其中9例（20.45%）前列腺术区复发，28例（63.64%）不同部位淋巴结转移，31例（70.45%）骨转移，2例（4.55%）内脏转移，此外还有2例皮下结节转移及1例阴茎根部转移。所有复发或转移灶的中位SUV max 为17.9（1.4~110.9），局部复发灶的中位SUV max 为14.0（3.2~110.9），淋巴结转移灶的中位SUV max为10.2（2.0~90.1），骨转移灶的中位SUV max 为5.4（1.4~109.6）。0.2 ng/mL≤PSA ＜ 0.5 ng/mL组（21例）、0.5 ng/mL≤PSA ＜ 1.0 ng/mL组（12例）、1.0 ng/mL≤PSA ＜ 2.0 ng/mL组（4例）和PSA≥2.0 ng/mL组（14例）的复发或转移检出率分别为71.43%（15/21）、100.00%（12/12）、75.00%（3/4）和100.00%（14/14），不同PSA水平组间检出率差异无统计学意义（P＞0.05）。原Gleason评分≤7分组（22例）和Gleason评分≥8分组（29例）的复发或转移检出率分别为68.18%（15/22）和100.00%（29/29），不同Gleason评分组间检出率差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。临床治疗方面，采用观察等待4例（7.84%），单纯内分泌治疗18例（35.29%），单纯挽救性放疗（salvage radiotherapy，SRT）2例（3.92%），内分泌治疗联合SRT 24例（47.06%），内分泌治疗联合多西他赛全身化疗1例（1.96%），挽救性盆腔淋巴结清扫术2例（3.92%），最终共有30例（58.82%）患者改变原临床治疗决策。结论： 18 F-PSMA-1007 PET/CT对RP后BCR患者临床复发或转移具有很好的早期诊断价值和效能，有利于此类患者的精准评估和制定最优的治疗方案，并显著影响临床治疗决策。关键词：前列腺特异性膜抗原;正电子发射计算机体层显像;生化复发;诊断;治疗2|2444|0更新时间：2025-12-31
- 摘要：背景与目的：血清胸苷激酶1（serum-thymidine kinase 1，S-TK1）、巨噬细胞炎性蛋白-1α（macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α）均是肿瘤血清标志物，其在血清中的水平与甲状腺癌的严重程度、预后密切相关，探讨S-TK1、MIP-1α表达水平对甲状腺癌术后放射性 131 I治疗效果评估的临床价值。方法：选取158例术前疑似甲状腺癌患者作为研究对象，并以128名健康体检者作为对照。比较两组研究对象的血清MIP-1α、S-TK1表达水平，对所有恶性肿瘤患者进行清甲治疗后分为清甲成功组（58例）和未成功组（40例）以及转移阳性组（20例）和转移阴性组（78例），比较各组血清MIP-1α、S-TK1表达水平，采用免疫组织化学染色技术检测两组患者甲状腺组织中MIP-1α、S-TK1表达水平，并对影响术后疗效的相关因素进行单因素和logistic回归分析。结果：与健康对照组和良性组相比，恶性组患者MIP-1α、S-TK1表达水平更高，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；术后两次 131 I治疗前清甲成功组血清MIP-1α、S-TK1表达水平相比清甲未成功组显著降低（P ＜ 0.05），转移阳性组患者血清MIP-1α、S-TK1表达水平均显著高于转移阴性组，差异均有统计学意义（P ＜ 0.05）。免疫组织化学染色结果显示，恶性组患者甲状腺组织中MIP-1α蛋白阳性表达率（70.41%）显著高于良性组（18.33%），且恶性组组织中S-TK1蛋白阳性表达率（68.37%）显著高于良性组（15.00%）（P ＜ 0.05）。单因素分析结果表明，病灶最大直径、体重指数（body mass index，BMI）、促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、MIP-1α及S-TK1表达水平对甲状腺癌术后首次 131 I清甲疗效具有明显影响（P ＜ 0.05）。Logistic回归分析结果表明，病灶最大直径、TSH、MIP-1α及S-TK1表达水平是影响术后首次清甲疗效的独立影响因素（P ＜ 0.05）。结论：甲状腺癌患者血清MIP-1α、S-TK1表达水平显著高于健康人群，甲状腺癌患者发生转移后MIP-1α、S-TK1表达水平显著升高。病灶最大直径、TSH、MIP-1α及S-TK1表达水平是影响术后首次清甲疗效的独立影响因素。关键词：甲状腺癌;血清胸苷激酶1;巨噬细胞炎性蛋白-1α;疗效评估2|1160|0更新时间：2025-12-31
- 摘要：背景与目的：儿童青少年甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）少见，国内报道甚少。探讨儿童青少年MTC临床病理学特征、诊断及预后因素，以提高对其认识。方法：收集2007年1月—2021年5月在福建省肿瘤医院确诊的儿童青少年MTC共10例，对其临床特征、形态学、免疫表型、基因突变及预后进行分析。结果：散发病例6例，有家族史者4例，年龄10～20岁，平均17岁，均有血清降钙素（calcitonin，CT）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）升高。9例为双侧甲状腺病变，肿瘤直径0.2～3.5 cm，中位直径1.5 cm。镜下肿瘤呈片状、巢状或梁状分布，侵袭性生长模式，伴有卫星结节病灶，部分病例可见乳头及滤泡结构，肿瘤细胞以圆形、卵圆形细胞为主，混杂有梭形/纺锤状细胞及浆样细胞，可见少量瘤巨细胞及核内假包涵体。间质不同程度纤维化/淀粉样沉积，偶见钙化和砂粒体。肿瘤细胞呈突触素（synaptophysin，Syn）、嗜铬素A（chromogranin A，CgA）、分化簇（cluster of differentiation，CD）56、CT、CEA、甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）及刚果红染色阳性表达，甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）阴性。RET基因M918T突变为MTC最常见的基因改变。8例患者术后血清CT和CEA降至正常水平，随访时间27～98个月，平均为62个月，无复发、转移（生化治愈）；1例患者生化未愈，且于术后第75和108个月行两次颈部转移淋巴结清扫。另外1例患者术后6个月因肿瘤死亡。该死亡病例的肿瘤细胞呈现高级别核（细胞多形、核仁明显，核分裂象＞3个/10HPF），Ki-67增殖指数较高（20%），并可见大量脉管内癌栓及局灶性坏死。结论：儿童青少年MTC绝大多数为双侧甲状腺病变，双侧甲状腺全切是清除潜在隐性病灶和防止复发的最佳治疗方式。血清CT和CEA升高是其重要临床特征。高级别核、高Ki-67增殖指数、脉管内癌栓及坏死，为其重要不良预后指标。关键词：甲状腺髓样癌;儿童青少年;免疫组织化学;降钙素;预后2|1481|0更新时间：2025-12-31
- 摘要：背景与目的：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因的高表达被证明在前列腺癌中可间接促进肿瘤细胞迁移，并与较短的无转移生存期相关。但此前对于EGFR基因的研究主要集中于机制方面，很少与临床指标建立联系。对比EGFR基因在西方国家和中国前列腺癌患者中基因型的差异，同时探讨临床病理学特征与EGFR基因多态性的相关性。方法：检测EGFR（rs884419）基因在复旦大学附属肿瘤医院2014—2019年连续收治的182例前列腺癌患者外周血白细胞DNA中的多态性情况，比较中国与西方人群基因型变异的差异，并比较基因型与临床病理学特征及基线特征的相关性。结果：与EGFR（rs884419）基因型为AA和AG的变异组患者相比，基因型为GG的正常组患者在初诊时为M 1期的占比更高（65.3% vs 84.2%，P ＜ 0.05）。EGFR（rs884419）基因多态性与确诊时年龄、确诊时前列腺特异性抗原、转移负荷及Gleason评分无相关性（P ＞ 0.05）。与美国前列腺癌患者相比，EGFR（rs884419）基因的变异频率更高（20.4% vs 79.1%，P ＜ 0.05）。结论：EGFR基因型正常组患者初诊时M 1 期占比较变异组高，提示EGFR基因的表达差异可能参与前列腺癌转移的发生、发展过程，根据基因型理论上可以预测患者初诊时的远处转移状态；同时，与西方人群相比，中国前列腺癌患者EGFR基因的变异频率较高，对确诊后治疗效果的预测效能会更高。关键词：前列腺癌;表皮生长因子受体;rs884419;基因多态性;临床病理学特征2|1036|0更新时间：2025-12-31
论著
- 摘要：乳腺癌占全部女性癌症的17.1%，位于中国女性癌症发病率首位。尽管目前根据乳腺癌分子分型采用的个体化治疗策略使乳腺癌治疗取得了阶段性突破，但是肿瘤异质性、耐药、转移等问题依然阻碍我们进一步提升临床疗效。单细胞转录组测序是一项能在单细胞水平上进行无偏倚、高通量、高分辨率全转录组学分析的新技术。该技术能以单细胞分辨率分析肿瘤内部基因表达特征，对认识乳腺癌具有不可替代的作用。就单细胞测序技术在肿瘤异质性、肿瘤微环境、转移、耐药等方面的应用进行综述，以期更加深刻地了解该技术并为乳腺癌研究提供全新思路。关键词：单细胞转录组测序;乳腺癌;肿瘤异质性;肿瘤微环境2|1814|0更新时间：2025-12-31
- 摘要：免疫系统在肿瘤的发生、发展中起着双重作用，它可以识别并消灭肿瘤细胞，肿瘤细胞也可以在免疫选择的压力下利用免疫系统自身负调控机制形成复杂的免疫抑制网络，逃避宿主免疫攻击。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的免疫微环境不断变化，具有异质性，这种异质性来源于多种因素的相互作用，包括肿瘤分子亚型、驱动基因及拷贝数变异等。微环境中免疫细胞数量、密度、种类、功能状态、空间分布与NSCLC的发生、发展、预后及抗肿瘤免疫应答密切相关。本文综述了NSCLC发生、发展过程中免疫微环境变化及其临床意义，以进一步理解免疫系统在NSCLC中的作用。关键词：免疫微环境;非小细胞肺癌;肿瘤发生;发展;预后2|3130|0更新时间：2025-12-31
综述
- 摘要：近年来，高通量测序技术的发展加深了我们对子宫内膜癌发病机制和分子遗传特征的理解，基于分子遗传特征的个体化精准治疗，革新了子宫内膜癌的治疗模式。但国内对子宫内膜癌的遗传风险筛查流程、分子分型检测策略及其对患者预后评估和治疗选择的临床价值、晚期子宫内膜癌患者分子检测的选择及临床价值探讨和认识尚有不足。根据子宫内膜癌分子病理学检测与精准治疗领域的最新研究进展，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会、中华医学会病理学分会及国家病理质控中心针对子宫内膜癌组织标本的分子病理学检测制订了《子宫内膜癌分子检测中国专家共识》（以下简称本共识），希望通过本共识，提高中国临床工作者对于子宫内膜癌分子检测的认识，以指导与规范子宫内膜癌分子检测在国内的临床应用。关键词：子宫内膜癌;林奇综合征;分子分型;生物标志物3|4643|0更新时间：2025-12-31
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