الخلفية والهدف سرطان قناة البنكرياس الغدي (pancreatic ductal adenocarcinoma، PDAC) هو ورم خبيث عالي الفتك، ونسبة بقاء المرضى على قيد الحياة بعد 5 سنوات تقل عن 10٪. يُستخدم جيمسيتابين كدواء خط العلاج الأولي في PDAC، لكنه غالبًا ما يفشل بسبب مقاومة مكتسبة من خلايا الورم. تلعب الطفرات الشبيهة بالأوبيوتين دوراً رئيسياً في مقاومة السرطان، لكن آليتها في مقاومة جيمسيتابين ل PDAC لم تُفسر تمامًا بعد. تهدف هذه الدراسة إلى استكشاف دور الطفرات الشبيهة بالأوبيوتين في مقاومة PDAC، والتعرف على الأنواع الفرعية المهمة من SUMO وبروتيناتها المستهدفة. المنهجية: تم إنشاء خط خلايا PANC1 مقاوم لجيمسيتابين (PANC1_GR)، وتم الكشف عن مستويات التعبير عن SUMO1، SUMO2 وSUMO3 بواسطة طريقة Western blot. تم استخدام المثبط ML-792 لإنزيم تنشيط SUMO للتدخل الدوائي، وتم تقييم نمو الخلايا والموت الخلوي باستخدام مجموعة عد الخلايا (CCK-8) والفحص الخلوي التدفق. تم تثبيط التعبير عن SUMO1، SUMO2، SUMO3 وRRM1 بواسطة ناقل فيروسي بطئ، وتم تقييم الحساسية لجيمسيتابين (IC50) ومعدلات الموت الخلوي بعد التثبيط. تم تحديد البروتينات المستهدفة المهمة لتعديل SUMO2 بواسطة تحليل مضاد ترسيب المناعة SUMO2 والقياس الطيفي الشامل للبروتينات. أُجري تحليل تسلسل التعبير الجيني بعد العلاج المشترك جيمسيتابين و ML-792 وتم إجراء تحليل إثراء مسار الخلايا. استخدم التحليل الإحصائي اختبار t أو تحليل التباين أحادي الاتجاه (ANOVA). تمت الموافقة على الدراسة من قِبل لجنة أخلاقيات الحيوانات في مركز التجارب بمستشفى سرطان فوجيان الجامعة (رقم موافقة أخلاقية: FUSCC-IACUC-2023280). النتائج: زادت مستويات تعديلات SUMO1، SUMO2، وSUMO3 في خلايا مقاومة جيمسيتابين بشكل ملحوظ. يمكن لمثبط تعديل الطفرات الشبيهة بالأوبيوتين ML-792 تقليل مستويات SUMO2 وSUMO3 وتعزيز موت الخلايا المُحفز بجيمسيتابين. أظهر التثبيط المنفصل للأنواع الفرعية للطفرات أن فقط تثبيط SUMO2 يزيد من حساسية الخلايا لجيمسيتابين بشكل ملحوظ. حددت تحاليل الترسيب المناعي وقياس الطيف البروتيني RRM1 كبروتين هدف مهم لتعديل SUMO2، وتمت ملاحظة زيادة تعديل SUMO2 لRRM1 في خلايا المقاومة، كما يمكن لـ ML-792 تثبيط تعديل SUMO2 له بشكل ملحوظ. محاكاة تثبيط RRM1 عكست تأثير تثبيط SUMO2 وعززت موت الخلايا الناتج عن جيمسيتابين وقللت IC50. أظهر تحليل التعبير الجيني أن حجب تعديل SUMO2 يؤثر على مسارات مقاومة مرتبطة مثل تكرار DNA وإصلاح الأخطاء، مما يقلل المقاومة للعلاج الكيميائي في الخلايا. الخلاصة: يلعب تعديل SUMO2 لـ RRM1 دورًا تنظيميًا في مقاومة PDAC لجيمسيتابين.

تعديل شبيه بالأوبيوتين;SUMO2;RRM1;مقاومة جيمسيتابين;سرطان قناة البنكرياس