Hintergrund und Ziel: Brustkrebs ist eine der wichtigsten bösartigen Tumorerkrankungen, die die Gesundheit und das Leben von Frauen bedrohen, mit einer hohen Inzidenz unter weiblichen Krebserkrankungen. Das NOD1-Protein (nukleotidbindende Oligomerisierungsdomäne enthaltendes Protein 1) gehört zur Familie der Mustererkennungsrezeptoren und ist an der Regulation des Immunmikromilieus bei verschiedenen Krebsarten beteiligt. Die Rolle und Mechanismen von NOD1 in der Immunmikroumgebung von Brustkrebs sind jedoch noch unklar. Ziel dieser Studie ist es, den Einfluss von NOD1 auf tumorassoziierte Makrophagen (TAM) im Immunmikromilieu von Brustkrebs zu untersuchen und die zugrundeliegenden Mechanismen zu erforschen. Methoden: Die Expression von NOD1 in humanem Brustkrebs und dessen Zusammenhang mit Immuninfiltration wurden mithilfe öffentlicher Datenbanken und multiplex Immunhistochemie (mIHC) bewertet. Die Zusammensetzung und Veränderungen von Immunzellen in transplantierten Tumorproben mit Überexpression von NOD1 wurden mittels multicolor Durchflusszytometrie analysiert. Die Wirkung der Überexpression von NOD1 in Brustkrebszellen auf die Chemotaxis und Polarisierung von Makrophagen wurde in vitro mittels Chemotaxismodell und quantitativer Echtzeit-PCR (qRT-PCR) untersucht. Ein in situ transplantiertes Tumormodell wurde erstellt, und die Wirkung von NOD1 auf die Rekrutierung und Polarisierung von Makrophagen im Tumor wurde durch Durchflusszytometrie analysiert. Mittels fluoreszenzaktivierter Zellsortierung (FACS) wurden zuvor mit NOD1-überexprimierenden Brustkrebsstammzellen behandelte Makrophagen isoliert und mit normalen Brustkrebszellen in Ko-Kultur gesetzt, um den Einfluss von NOD1-educierten Makrophagen auf die Stammzelleigenschaften von Brustkrebszellen mittels Durchflusszytometrie zu untersuchen. Ergebnisse: Analysen öffentlicher Datenbanken und multicolor Durchflusszytometrie zeigten eine Korrelation zwischen NOD1 und der Infiltration von TAM (P < 0,01). Funktionelle In-vitro-Experimente zeigten, dass die Überexpression von NOD1 in Brustkrebszellen die Chemotaxis von Makrophagen signifikant fördert (P < 0,001) und die Expression von M2-Makrophagen-Markern signifikant erhöht. Im Vergleich zur Kontrollgruppe reichern NOD1-überexprimierende Brustkrebs-Transplantattumore Makrophagen signifikant an und fördern deren Polarisierung in den M2-Phänotyp (P < 0,01). Gleichzeitig beeinflussen NOD1-eduzierte Makrophagen Tumorzellen durch Erhöhung des Anteils von Brustkrebsstammzellen (P < 0,05) und fördern so das maligne Fortschreiten von Brustkrebs. Schlussfolgerung: NOD1 remodeliert im Brustkrebs die immunologische Mikroumgebung durch Rekrutierung von Makrophagen und Induktion ihrer Polarisierung zu M2-TAM. Gleichzeitig verstärken NOD1-eduzierte Makrophagen die Stammzelleigenschaften von Brustkrebszellen und fördern das Fortschreiten der Erkrankung. NOD1 ist ein potenzielles therapeutisches Ziel für Brustkrebs.

Brustkrebs;nukleotidbindende Oligomerisierungsdomäne enthaltendes Protein 1;tumorassoziierte Makrophagen;immunologisches Mikroumfeld;Krebsstammzellen