Contexte et objectif : L'adénocarcinome canalaire pancréatique (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) est une tumeur maligne hautement létale avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10 %. La gemcitabine est le traitement de première ligne pour le PDAC, mais elle échoue souvent en raison d'une résistance acquise des cellules tumorales. Les modifications de type ubiquitine jouent un rôle clé dans la résistance au cancer, mais leurs mécanismes dans la résistance à la gemcitabine dans le PDAC restent incomplets. Cette étude vise à explorer le rôle des modifications de type ubiquitine dans la résistance au PDAC, en identifiant les sous-types SUMO clés et leurs protéines cibles. Méthodes : On a établi une lignée cellulaire PANC1 résistante à la gemcitabine (PANC1_GR), et les niveaux d'expression de SUMO1, SUMO2 et SUMO3 ont été détectés par Western blot. L'inhibiteur de l'enzyme d'activation SUMO ML-792 a été utilisé pour l'intervention médicamenteuse. La prolifération cellulaire et l'apoptose ont été évaluées respectivement par le kit de comptage cellulaire (CCK-8) et la cytométrie en flux. Le knockdown lentiviral de SUMO1, SUMO2, SUMO3 et RRM1 a été effectué, et la sensibilité à la gemcitabine (IC50) ainsi que les changements apoptotiques après knockdown ont été évalués. La protéomique après immunoprécipitation de SUMO2 a été utilisée pour identifier les protéines cibles modifiées par SUMO2. L'analyse transcriptomique a évalué les gènes différentiellement exprimés après traitement combiné gemcitabine et ML-792, avec une analyse d'enrichissement des voies. Les analyses statistiques ont utilisé le test t ou l'analyse de variance à un facteur (ANOVA). L'étude a été approuvée par le comité d'éthique animale du centre expérimental de l'hôpital du cancer affilié à l'université de Fudan (numéro d'approbation éthique : FUSCC-IACUC-2023280). Résultats : Les niveaux de modification SUMO1, SUMO2 et SUMO3 étaient significativement augmentés dans les cellules résistantes à la gemcitabine. L'inhibiteur ML-792 a réduit les modifications globales de SUMO2 et SUMO3 et a augmenté l'apoptose induite par la gemcitabine. Le knockdown spécifique a révélé que seul le knockdown de SUMO2 augmentait significativement la sensibilité à la gemcitabine. L'immunoprécipitation SUMO2 couplée à la protéomique a identifié RRM1 comme une protéine cible clé de SUMO2, dont le niveau de modification SUMO2 était augmenté dans les cellules résistantes, et ML-792 inhibait significativement cette modification. Le knockdown de RRM1 simule l'effet de l'inhibition de SUMO2, renforçant l'apoptose induite par la gemcitabine et réduisant l'IC50. L'analyse transcriptomique a montré que le blocage des modifications SUMO2 affectait les voies de réplication de l'ADN et de réparation des mésappariements liées à la résistance, diminuant ainsi la résistance à la chimiothérapie. Conclusion : La modification ubiquitine-like médiée par SUMO2 de RRM1 joue un rôle régulateur dans la résistance à la gemcitabine du PDAC.

modification ubiquitine-like;SUMO2;RRM1;résistance à la gemcitabine;adénocarcinome canalaire pancréatique