Contexte et objectif : La chaîne lourde de la ferritine 1 (FTH1) est un régulateur important de l'homéostasie du fer, pouvant maintenir cette homéostasie via l'autophagie de la ferritine. Cependant, la relation et le mécanisme d'action entre FTH1 et l'autophagie dans la résistance tumorale restent peu clairs. Cette étude vise à examiner la relation entre la résistance à l'oxaliplatine, FTH1, la mort par ferroptose et l'autophagie, et à explorer la faisabilité d'inverser la résistance par modulation de l'autophagie influençant FTH1 et la ferroptose. Méthodes : Une analyse bioinformatique a été utilisée pour étudier les gènes différentiellement exprimés entre cellules sensibles et résistantes à l'oxaliplatine et leur relation avec la ferroptose, en identifiant les facteurs clés via l'enrichissement fonctionnel, l'analyse pronostique et les réseaux d'interactions. Des lignées cellulaires sensibles et résistantes à l'oxaliplatine ont été sélectionnées et cultivées in vitro. Par transfection lentivirale, traitement à l'oxaliplatine, régulation de l'autophagie et secours de la ferroptose, l'effet de la modulation de l'autophagie et de FTH1 sur la ferroptose, la sensibilité cellulaire à l'oxaliplatine et le comportement biologique a été observé. Des échantillons de cancer colorectal en paraffine, archivés entre juin 2018 et décembre 2024 dans les départements de pathologie de l'Hôpital affilié de l'Université médicale de Binzhou et de l'Hôpital populaire de la ville de Liaocheng, avec données cliniques complètes, ont été collectés pour validation. L'étude a été approuvée par les comités d'éthique des deux hôpitaux (numéro d'approbation : KYLL-304 ; 2026074) avec consentement éclairé des patients. Résultats : L'analyse bioinformatique a montré une surexpression de FTH1 dans les cellules résistantes, associée à un mauvais pronostic et liée étroitement à l'autophagie. Les expériences cellulaires ont révélé que comparées aux cellules sensibles HCT-116, les cellules résistantes HT-29 présentaient une expression élevée de FTH1 et un faible niveau d'autophagie ; après traitement à l'oxaliplatine, l'autophagie augmentait, FTH1 diminuait et les marqueurs de ferroptose augmentaient dans les cellules sensibles, tandis que ces changements étaient peu visibles dans les cellules résistantes à faible autophagie de base. Dans les cellules résistantes HT-29, l'activation de l'autophagie dégradait FTH1 et induisait la ferroptose, augmentant significativement la sensibilité à l'oxaliplatine, effet réversible par inhibiteurs de la ferroptose. Les expériences avec lentivirus ont montré que la surexpression de FTH1 réduisait la réponse des cellules sensibles aux médicaments, tandis que le knockdown de FTH1 augmentait la sensibilité des cellules résistantes. Les expériences de rescousse ont confirmé que la surexpression de FTH1 pouvait compenser l'effet sensibilisant induit par l'activation de l'autophagie. Les tests de formation de colonies et de transwell ont indiqué que l'activation de l'autophagie dégradant FTH1 inhibait la prolifération et l'invasion des cellules résistantes. La validation avec 129 échantillons cliniques a révélé que le groupe résistant présentait une faible expression de la protéine autophagique LC3 et une expression élevée de FTH1, avec une corrélation négative entre le niveau de FTH1 et le taux de régression tumorale. Conclusion : Un faible niveau basal d'autophagie et une homéostasie élevée du fer régulée par FTH1 sont des mécanismes clés de la résistance à l'oxaliplatine. Une relation causale en cascade oxaliplatine-autophagie-FTH1-ions fer-ferroptose-résistance est présente dans les cellules du cancer colorectal, pouvant constituer une nouvelle stratégie pour inverser la résistance au cancer colorectal.

cancer colorectal; résistance; ferroptose; autophagie; FTH1; autophagie de la ferritine