배경 및 목적: 췌장 관 선암 (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)은 치명률이 매우 높은 악성 종양으로, 환자의 5년 생존율은 10% 미만입니다. 젬시타빈은 PDAC 1차 화학요법 약물이지만, 종종 종양 세포의 획득 내성으로 인해 효과를 잃습니다. 유비퀴틴 유사 변형은 암 내성에서 중요한 역할을 하지만, PDAC 젬시타빈 내성에서의 기전은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 본 연구는 PDAC 내성에서 유비퀴틴 유사 변형의 역할을 탐구하고, 주요 SUMO 아형 및 타깃 단백질을 규명하는 것을 목표로 합니다. 방법: 젬시타빈 내성 PANC1 세포주 (PANC1_GR)를 구축하고, 웨스턴 블랏법을 통해 SUMO1, SUMO2, SUMO3의 발현 수준을 확인하였습니다. SUMO 활성 효소 억제제 ML-792으로 약물 개입을 수행하였으며, 세포 증식과 아폽토시스는 세포 수 측정 키트(CCK-8)와 유세포 분석으로 평가하였습니다. 렌티바이러스 매개로 SUMO1, SUMO2, SUMO3 및 RRM1의 발현을 저해하여 젬시타빈에 대한 민감도(IC50) 및 아폽토시스 변화를 평가하였습니다. SUMO2 면역 침전 및 단백질체 질량분석을 통해 SUMO2의 주요 타깃 단백질을 확인하였습니다. 전사체 분석으로 젬시타빈과 ML-792 병용 처리 후 차등 발현 유전자를 분석하고 경로 풍부도 분석을 수행하였습니다. 통계 분석은 t-검정 또는 일원 분산 분석(ANOVA)을 사용하였습니다. 본 연구는 복단대학교 부속 종양병원 실험 센터 동물 윤리위원회의 승인을 받았습니다(윤리 승인 번호: FUSCC-IACUC-2023280). 결과: 젬시타빈 내성 세포에서 SUMO1, SUMO2, SUMO3 변형 수준이 유의미하게 증가하였으며, 유비퀴틴 유사 변형 억제제 ML-792는 전체 SUMO2, SUMO3 변형을 감소시키고 젬시타빈 유도 아폽토시스를 강화하였습니다. 유비퀴틴 유사 변형 유형별 비교 결과, SUMO2 저해만이 젬시타빈 민감도를 현저히 증가시켰습니다. SUMO2 면역 침전 및 질량분석으로 RRM1이 SUMO2의 주요 타깃 단백질임을 확인하였으며, 내성 세포에서 RRM1의 SUMO2 변형이 현저히 증가하였고 ML-792가 이를 유의하게 억제하였습니다. RRM1 저해는 SUMO2 억제 효과를 모사하여 젬시타빈 유도 아폽토시스를 강화하고 IC50을 감소시켰습니다. 전사체 분석 결과, SUMO2 변형 차단은 DNA 복제, 불일치 수선 등 내성 관련 경로에 영향을 주어 세포의 항암제 내성을 약화시켰습니다. 결론: SUMO2 매개 RRM1 유비퀴틴 유사 변형이 PDAC 젬시타빈 내성에서 조절 역할을 합니다.

유비퀴틴 유사 변형;SUMO2;RRM1;젬시타빈 내성;췌장 관 선암