Фон и цель: тяжелая цепь ферритина 1 (FTH1) является важным регулятором гомеостаза железа, способным поддерживать гомеостаз железа посредством аутофагии ферритина, однако связь и механизмы действия FTH1 и аутофагии в резистентности опухолей остаются неясными. Данное исследование направлено на изучение взаимосвязи между устойчивостью к оксалиплатину, FTH1, ферроптозом и аутофагией, а также на исследование возможности обращения резистентности через влияние аутофагии на FTH1 и ферроптоз. Методы: применялся биоинформатический анализ дифференциальной экспрессии генов между чувствительными и устойчивыми к оксалиплатину клетками, а также их связь с ферроптозом; ключевые факторы определялись с помощью функционального обогащения, прогностического и сетевого анализа взаимодействий. В лабораторных условиях отбирались и культивировались линии клеток, чувствительные и устойчивые к оксалиплатину. Проводились эксперименты с лентивирусной трансфекцией, обработкой оксалиплатином, регуляцией аутофагии и спасением от ферроптоза для изучения влияния регуляции аутофагии и FTH1 на ферроптоз, чувствительность клеток к оксалиплатину и биологическое поведение. Для валидации результатов использовались парафиновые образцы колоректального рака с полной клинической патологической информацией, архивируемые в отделениях патологии Бинчжоуского медицинского колледжа и Народной больницы города Ляочэн в период с июня 2018 по декабрь 2024 года. Исследование одобрено этическими комитетами указанных учреждений (номер одобрения: KYLL-304; 2026074), пациенты дали информированное согласие. Результаты: биоинформатический анализ показал высокую экспрессию FTH1 в резистентных клетках с неблагоприятным прогнозом пациентов и тесной связью с аутофагией. Клеточные эксперименты показали, что в сравнении с чувствительными клетками HCT-116, устойчивые HT-29 характеризуются высокой экспрессией FTH1 и низким уровнем аутофагии; после лечения оксалиплатином в чувствительных клетках увеличивалась аутофагия, снижался FTH1, повышались индикаторы ферроптоза; в устойчивых клетках с низким базальным уровнем аутофагии таких изменений не наблюдалось. В устойчивых клетках HT-29 активация аутофагии приводит к деградации FTH1 и индукции ферроптоза, существенно повышая чувствительность к оксалиплатину, что может быть отменено ингибиторами ферроптоза. Лентивирусные эксперименты показали, что сверхэкспрессия FTH1 снижает реакцию чувствительных клеток на препараты, а нокдаун FTH1 повышает чувствительность устойчивых клеток. Эксперименты спасения подтвердили, что сверхэкспрессия FTH1 компенсирует усиление чувствительности, вызванное активацией аутофагии. Клоногенный и трансвелл-тесты показали, что активация аутофагии с деградацией FTH1 подавляет пролиферацию и инвазию устойчивых клеток. Валидация с использованием 129 клинических образцов показала, что в группе резистентности уровень аутофагического белка LC3 снижен, а FTH1 повышен, при этом уровень FTH1 отрицательно коррелирует с коэффициентом регрессии опухоли. Заключение: низкий базальный уровень аутофагии и высокий гомеостаз железа, регулируемый FTH1, являются важным механизмом развития резистентности к оксалиплатину. В клетках колоректального рака имеется каскадная причинно-следственная связь между оксалиплатином, аутофагией, FTH1, железными ионами, ферроптозом и резистентностью, который может стать новой стратегией для преодоления резистентности колоректального рака.

колоректальный рак; резистентность; ферроптоз; аутофагия; FTH1; аутофагия ферритина