Antecedentes y objetivo: El adenocarcinoma ductal pancreático (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC) es un tumor maligno altamente letal, con una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 10%. La gemcitabina es el fármaco de primera línea para PDAC, pero a menudo falla debido a la resistencia adquirida de las células tumorales. Las modificaciones tipo ubiquitina juegan un papel clave en la resistencia del cáncer, pero su mecanismo en la resistencia de PDAC a la gemcitabina no está completamente aclarado. Este estudio tiene como objetivo investigar el papel de las modificaciones tipo ubiquitina en la resistencia de PDAC, identificando los subtipos clave de SUMO y sus proteínas objetivo. Métodos: Se estableció una línea celular PANC1 resistente a gemcitabina (PANC1_GR), y se detectaron los niveles de expresión de SUMO1, SUMO2 y SUMO3 mediante Western blot. Se usó el inhibidor de la enzima activadora de SUMO ML-792 para la intervención farmacológica. La proliferación celular y la apoptosis se evaluaron con el kit de recuento celular (CCK-8) y citometría de flujo, respectivamente. Se realizó el silenciamiento mediado por lentivirus de SUMO1, SUMO2, SUMO3 y RRM1, evaluando la sensibilidad a gemcitabina (IC50) y los cambios en apoptosis tras el silenciamiento. La inmunoprecipitación de SUMO2 combinada con proteómica identificó las proteínas clave modificadas por SUMO2. El análisis transcriptómico evaluó los genes diferencialmente expresados tras el tratamiento combinado con gemcitabina y ML-792, seguido de análisis de enriquecimiento de vías. El análisis estadístico utilizó la prueba t o análisis de varianza unifactorial (ANOVA). El estudio fue aprobado por el comité de ética animal del centro experimental del Hospital para el Cáncer afiliado a la Universidad de Fudan (número de aprobación ética: FUSCC-IACUC-2023280). Resultados: Los niveles de modificación de SUMO1, SUMO2 y SUMO3 aumentaron significativamente en células resistentes a gemcitabina. El inhibidor ML-792 redujo las modificaciones globales de SUMO2 y SUMO3 y aumentó la apoptosis inducida por gemcitabina. El silenciamiento específico reveló que sólo la reducción de SUMO2 aumentaba significativamente la sensibilidad a gemcitabina. La inmunoprecipitación de SUMO2 combinada con proteómica identificó a RRM1 como una proteína clave modificada por SUMO2, cuyo nivel de modificación SUMO2 aumentó en células resistentes, mientras que ML-792 inhibió significativamente dicha modificación. El silenciamiento de RRM1 simuló el efecto de la inhibición de SUMO2, fortaleciendo la apoptosis inducida por gemcitabina y reduciendo el IC50. El análisis transcriptómico mostró que el bloqueo de la modificación SUMO2 afecta vías relacionadas con la resistencia como la replicación del ADN y la reparación de errores, debilitando la resistencia a la quimioterapia. Conclusión: La modificación ubiquitina-like mediada por SUMO2 de RRM1 desempeña un papel regulador en la resistencia de PDAC a gemcitabina.

modificación ubiquitina-like;SUMO2;RRM1;resistencia a gemcitabina;adenocarcinoma ductal pancreático