Antecedentes y objetivo: La cadena pesada de ferritina 1 (FTH1) es un regulador importante de la homeostasis del hierro, que puede mantener la homeostasis del hierro a través de la autofagia de la ferritina, pero la relación y el mecanismo entre FTH1 y la autofagia en la resistencia tumoral aún no están claros. Este experimento tiene como objetivo estudiar la relación entre la resistencia al oxaliplatino, FTH1, la muerte ferroptótica y la autofagia, y explorar la viabilidad de revertir la resistencia mediante la influencia de la autofagia sobre FTH1 y la muerte ferroptótica. Métodos: Se utilizó análisis bioinformático para evaluar los genes diferenciales entre células sensibles y resistentes al oxaliplatino y su relación con la muerte ferroptótica; se identificaron factores clave mediante análisis de enriquecimiento funcional, pronóstico y redes de interacción. Se seleccionaron y cultivaron líneas celulares sensibles y resistentes al oxaliplatino in vitro. Mediante transfección con lentivirus, tratamiento con oxaliplatino, regulación de la autofagia y rescate de la muerte ferroptótica, se observaron los efectos de la regulación de la autofagia y FTH1 sobre la muerte ferroptótica, la sensibilidad celular al oxaliplatino y el comportamiento biológico. Se recopilaron muestras de cáncer colorrectal en parafina archivadas entre junio de 2018 y diciembre de 2024 en los departamentos de patología del Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Binzhou y del Hospital Popular de Liaocheng para su validación. Este estudio fue aprobado por los comités de ética de ambos hospitales (número de aprobación: KYLL-304; 2026074) y los pacientes dieron su consentimiento informado. Resultados: El análisis bioinformático mostró una alta expresión de FTH1 en células resistentes, indicando un mal pronóstico en pacientes y una estrecha relación con la autofagia. Los experimentos celulares demostraron que en comparación con las células sensibles HCT-116, las células resistentes HT-29 expresaban altos niveles de FTH1 y bajo nivel de autofagia; tras el tratamiento con oxaliplatino, la autofagia aumentó, FTH1 disminuyó y los indicadores de muerte ferroptótica aumentaron en células sensibles, mientras que estos cambios eran menos evidentes en células resistentes con bajo nivel basal de autofagia. En las células resistentes HT-29, la activación de la autofagia degradó FTH1 e indujo la muerte ferroptótica, aumentando significativamente la sensibilidad al oxaliplatino, efecto reversible con inhibidores de la muerte ferroptótica. Los experimentos con lentivirus mostraron que la sobreexpresión de FTH1 reduce la respuesta de las células sensibles a los fármacos, mientras que la reducción de FTH1 aumenta la sensibilidad de las células resistentes. Los experimentos de rescate confirmaron que la sobreexpresión de FTH1 puede contrarrestar el efecto de sensibilización inducido por la activación de la autofagia. Los ensayos de formación de colonias y transwell demostraron que la activación de la autofagia que degrada FTH1 puede inhibir la proliferación e invasión de células resistentes. La validación con 129 muestras clínicas incluidas mostró que el grupo resistente tiene baja expresión de la proteína relacionada con la autofagia LC3 y alta expresión de FTH1, y el nivel de FTH1 se correlaciona negativamente con la tasa de regresión tumoral. Conclusión: Un bajo nivel basal de autofagia y una alta homeostasis de hierro regulada por FTH1 son mecanismos importantes que conducen a la resistencia al oxaliplatino. Existe una relación causal en cascada oxaliplatino-autofagia-FTH1-iones de hierro-muerte ferroptótica-resistencia en células de cáncer colorrectal, que puede ser una nueva estrategia para revertir la resistencia en cáncer colorrectal.

cáncer colorrectal; resistencia; muerte ferroptótica; autofagia; FTH1; autofagia de ferritina