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HER2低表达乳腺癌的靶向治疗研究进展

郭晴, 张剑

中国癌症杂志 2023, 33 (2): 181-190. DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2023.02.012

摘要（433）

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乳腺癌是全球女性的第一大恶性肿瘤，发病率在逐年增加。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）在乳腺癌的生物学行为及发病机制中起着重要作用。乳腺癌HER2低表达是指HER2免疫组织化学染色1+或2+且原位杂交（in situ hybridization，ISH）阴性，占全部类型的45% ~ 55%。尽管在目前的临床实践中，HER2低表达大多数仍被报告为HER2阴性或三阴性乳腺癌，但HER2低表达与HER2未检出乳腺癌不仅在HER2蛋白表达水平上不同，在雌激素受体（estrogen receptor，ER）状态、原发肿瘤体积、淋巴结受累情况、新辅助治疗后的病理学完全缓解率（pathologic complete response，pCR）以及无病生存期（disease-free survival，DFS）等方面也存在差异。在针对早期HER2低表达乳腺癌靶向治疗的临床试验中，NSABP B-31及N9831试验表现出乳腺癌患者受益于曲妥珠单抗辅助治疗的可能性，然而，在Ⅲ期前瞻性随机对照研究NSABP B-47中，曲妥珠单抗并未改变HER2低表达乳腺癌患者的无浸润性肿瘤复发生存期（invasive disease-free survival，iDFS）、5年无远处复发间期及总生存期（overall survival，OS）。近年来针对晚期HER2低表达乳腺癌靶向治疗开展的临床试验层出不穷，主要围绕曲妥珠单抗、拉帕替尼、恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）、DS-8201（又名trastuzumab deruxtecan, T-DXd, Enhertu）及SYD985等新型抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）类药物。Ⅲ期临床试验CALGB9840表明曲妥珠单抗对HER2非过度表达的乳腺癌缺乏治疗效果，改变鲁妥珠单抗剂量后仍无法克服治疗窗口窄的问题。两项随机Ⅲ期试验（EGF30001和EGF100151）均发现接受拉帕替尼并未改善HER2低表达乳腺癌患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）。单臂Ⅱ期研究4258g及4374g初步发现HER2低表达乳腺癌患者对T-DM1的敏感性，但由于患者数量较少，结论尚不明确。Ⅲ期临床研究DESTINY-Breast04证实了DS-8201（5.4 mg/kg）与医师选择方案（2∶1随机分配）在HER2低表达转移性乳腺癌中的安全性和有效性。针对SYD985的Ⅰ期临床试验显示了其治疗HER2低表达乳腺癌的效果和安全性（1.2 mg/ kg）。除此之外，以新型ADC药物（RC48-ADC、ARX788、A166等）、双特异性抗体（KN026、ZW25、ertumaxomab等）及乳腺癌疫苗（nelipepimut-S、GP2、AE37等）为代表的一系列新型抗HER2治疗手段的临床研究也正在进行中。本文将对近年HER2低表达乳腺癌靶向治疗药物的主要临床试验进行综述。

Drug	Clinical trials	Phase	Inclusion criteria	Primary outcome	Results
ADC
RC48-ADC	NCT04400695	Ⅲ	Participants with HER2-low, unresectable, locally advanced, or metastatic breast cancer who had previously been treated with an anthracycline and received 1 or 2 systemic chemotherapy regimens after relapse or metastasis	PFS	Ongoing
ARX788	NCT05018676	Ⅱ	Unresectable and/or metastatic HER2-low breast cancer. Patients with recurrent or metastatic disease should receive≥2 lines of systemic chemotherapy regimens; Hormone receptor-positive objects need to have received ≥2-line endocrine therapy±targeted therapy (including neoadjuvant/adjuvant therapy)	ORR	Ongoing
A166	CTR20181301	Ⅰ	Patients with HER2-expressing locally advanced or metastatic solid tumors (51 HER2-positive (3+ or 2+/ISH+), 6 HER2-low (1+ or 2+/ISH-)	ORR	The efficacy of 36 HER2-positive breast cancer patients with measurable disease was evaluated; the best ORR was 59.1% (13/22) and 71.4% (10/14) in the 4.8 and 6.0 mg/kg cohorts, respectively. Corneal epitheliopathy (73.7%), blurred vision (59.6%), peripheral sensory neuropathy (26.3%), dry eye (21.1%), anemia (19.3%), and hyponatremia (19.3%) were the most common TRAEs. Corneal epitheliopathy (17.5%), hypophosphatemia (5.3%), and dry eye (5.3%) were the most common grade 3 TRAEs
Bispecific antibody
KN026	NCT04165993	Ⅱ	Patients with HER2-low and hormone receptor positive MBC failed standard chemotherapy and hormone therapy; patients with HER2-low and hormone receptor negative/weak positive MBC failed standard chemotherapy	ORR; DOR	Ongoing
ZW25	NCT02892123	Ⅰ	Patients with HER2-expressing cancer that was locally advanced (unresectable) or metastatic	DLTs	Ongoing
Ertumaxomab	NCT00522457	Ⅱ	Enrolled patients had advanced breast cancer that was ER and/or PgR positive with low HER2 expression (IHC 1+ or 2+ and FISH negative). Patients were required to have PD after hormonal therapy that included at least one aromatase inhibitor, but no prior chemotherapy for advanced disease	ORR	The evaluable population's median TTP was 65.5 days (95% CI: 43-98). Pyrexia (74.1%), headache (40.7%), chill (33.3%), and vomitting (29.6%) were the most frequently observed AEs. The majority (73.8%) of AEs were mild or moderate in severity and resolved within one day
Vaccine
Nelipepimut-S	NCT01479244	Ⅲ	Patients with HER2/neu-positive, node-positive, or high-risk node-negative breast cancer	Disease recurrence	At the interim analysis with the median follow-up (16.8 months), there was no discernible between-arms difference in DFS events. Imaging identified 54.1% of recurrence episodes in NP-S participants as opposed to 29.2% in the placebo group (P = 0.069). Injection-related erythema (84.3%), induration (55.8%), and pruritus (54.9%) were the most prevalent
GP2	NCT00524277	Ⅱ	Breast cancer patients with tumors expressing HER2 (IHC 1-3+) who were clinically disease-free, node-positive, and high-risk node-negative were enrolled	Disease recurrence	The 5-year DFS rate in the ITT analysis was 88% (95% CI: 78%-94%) in the vaccine-eligible patients versus 81% (95% CI: 69%-89%) (P = 0.43), in the control group
AE37	NCT00524277	Ⅱ	Patients with tumors expressing any level of HER2 (IHC 1-3+) who were node-positive and high-risk node-negative for breast cancer and were clinically disease-free	Disease recurrence	Relative risk decreased 12%, HR = 0.885, 95% CI: 0.472-1.659, P = 0.70; recurrence rate in the immunized group was 12.4% against 13.8% in the control group. Vaccinated patients had a 5-year DFS rate of 80.8%, compared to 79.5% for control patients. The 5-year DFS was 77.2% in patients who received the vaccine (n = 76) compared to 65.7% in those who received a placebo (n = 78) in planned subset analyses of patients with IHC 1+/2+ HER2-expressing tumors (P = 0.21). DFS was 77.7% in the vaccinated patients (n = 25) against 49.0% in the control patients (n = 25) in patients with TNBC (HER2 IHC 1+/2+ and hormone receptor negative) (P = 0.12)

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表1 抗HER2药物及HER2低表达乳腺癌相关临床试验概览

正文中引用本图/表的段落

本文回顾了近年HER2低表达乳腺癌靶向治疗药物如曲妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1、DS-8201（又名trastuzumab deruxtecan, T-DXd, Enhertu）、SYD985等的主要临床试验相关研究。

然而，在NSABP B-47研究中，曲妥珠单抗不能使非IHC 3+或FISH阳性的乳腺癌患者受益。NSABP B-47是一项Ⅲ期前瞻性随机对照研究，目的是确定在辅助化疗中加入曲妥珠单抗是否可以改善HER2阴性乳腺癌患者的无浸润性肿瘤复发生存期（invasive disease-free survival，iDFS）。3 270例高危原发性浸润性乳腺癌且IHC 1+或2+、FISH<2.0的患者被随机分配到接受或不接受曲妥珠单抗1年的辅助化疗组中，中位随访时间为46个月。结果显示，辅助化疗联合曲妥珠单抗并未改善iDFS（5年iDFS：辅助化疗联合曲妥珠单抗组为89.8%，辅助化疗组为89.2%；HR = 0.98，95% CI：0.76 ~ 1.25，P = 0.85），且在HER2 IHC表达水平，淋巴结受累或激素受体状态方面差异无统计学意义。两组的5年无远处复发间期及总生存期（overall survival，OS）差异亦无统计学意义（HR = 1.10，95% CI：0.81 ~ 1.50，P = 0.550；HR = 1.33，95% CI：0.90 ~ 1.95，P = 0.150），但辅助化疗中添加曲妥珠单抗的毒性明显 [8]。一项研究汇总了4项前瞻性新辅助临床试验（GeparSepto，NCT01583426；GeparOcto，NCT02125344；GeparX，NCT02682693；Gain-2新辅助治疗，NCT01690702）中接受新辅助化疗的1 098例HER2低表达和1 212例HER2阴性原发性乳腺癌患者的DFS和OS数据，中位随访时间为46.6个月，四分位距（interquartile range，IQR）为（35.0 ~ 52.3）。结果显示，HER2低表达肿瘤的pCR显著低于HER2阴性肿瘤（29.2% vs 39.0%，P = 0.000 2），但OS明显长于HER2阴性患者（3年DFS：83.4% vs 76.1%，P = 0.008 4；3年OS：91.6% vs 85.8%，P = 0.001 6） [3]。

拉帕替尼是一种口服活性小分子，可抑制酪氨酸激酶如HER2和表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）1型 [20-21]。ErbB-2的过量表达导致EGFR系统的信号转导增强，从而抑制了其本身和EGFR的下调 [22]。研究者对两项随机Ⅲ期试验（EGF30001和EGF100151）的生物标志物进行了分析，以优化拉帕替尼治疗的患者选择。EGF30001（Clinicaltrials.gov注册号：NCT00075270）是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照、双臂、Ⅲ期临床试验，比较了579例患有局部HER2阴性（IHC 0或1+或2+/FISH阴性）或未接受过转移性疾病治疗的妇女的临床结果，其中有408例患者检测为HER2阴性。患者接受拉帕替尼与紫杉醇或紫杉醇加安慰剂治疗。EGF100151（Clinicaltrials.gov注册号：NCT00078572）是一项随机、多中心、双臂、Ⅲ期临床试验，比较了399例既往接受过蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性（IHC 3+或2+/FISH阳性）女性乳腺癌患者对卡培他滨-拉帕替尼治疗的临床结果，HER2阴性患者55例。HER2阴性状态定义为FISH<2或IHC 2+、1+或0（如果FISH未知）。对乳腺癌FISH阴性、IHC阳性（IHC>0）女性患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）进行分析结果显示：在患有HER2 FISH检测结果阴性、IHC阳性的女性乳腺癌患者中，接受拉帕替尼化疗的71例患者（HR = 0.97，P = 0.88）和单独接受化疗的72例患者的PFS差异无统计学意义。对FISH阴性、IHC阴性（IHC 0）的患者，化疗联合拉帕替尼治疗（n = 123例）与单独接受化疗（n = 114）相比，其PFS差异无统计学意义（HR = 1.13，P = 0.426 1） [23]。

TDM4258g研究为一项单臂Ⅱ期临床试验，评估静脉注射T-DM1（3.6 mg/kg，每3周1次，持续1年）对HER2阳性MBC患者的疗效和安全性，这些患者在之前接受HER2靶向治疗后肿瘤出现进展，并且接受过化疗。HER2阳性被定义为IHC 3+（10%的肿瘤细胞有强而完整的膜染色）和（或）FISH的HER2/CEP17比率为2.0。在112例接受治疗的患者中，21例患者为HER2正常的肿瘤，随访时间≥12个月。主要终点是ORR。在确认为HER2正常肿瘤的患者中，ORR为4.8%（95% CI：1.0% ~ 21.8%），中位PFS为2.6个月（95% CI：1.4 ~ 3.9个月） [28]。4374g是一项单臂Ⅱ期研究，给予既往接受过曲妥珠单抗、拉帕替尼、蒽环类药物和卡培他滨治疗的MBC患者T-DM1 3.6 mg/kg（静脉注射），HER2阳性标准为IHC 3+或FISH 阳性。共纳入110例患者，其中15例（15.8%）HER2正常（HER2 FISH比率<2.0及IHC≤2+），随访中位时间为17.4个月，主要研究终点是ORR。结果显示，HER2正常患者的ORR为20%（95% CI：5.7% ~ 44.9%），中位PFS 2.8个月（95% CI：1.3个月 ~ N/E）。这一观察结果表明，HER2表达低于目前使用的临床阈值可能足以赋予对T-DM1的敏感性，也有可能是肿瘤的HER2状态随时间变化（即治疗时的肿瘤HER2状态与存档的肿瘤样本不同）。但由于患者数量较少，不能得出明确的结论，需要对该问题进行进一步研究 [29]。

DS8201-A-J101是一项开放标签的剂量递增Ⅰ期试验，在日本的两个研究地点进行。符合条件者为患有乳腺癌、胃癌或胃食管癌，标准疗法难治，无论HER2状态。参与者接受DS-8201的初始静脉注射剂量为0.8 ~ 8.0 mg/kg。结果显示，在23例可评估的患者中，包括13例以前接受过T-DM1治疗的患者和6例HER2低表达的肿瘤患者（定义为IHC1+/FISH阴性、IHC1+/FISH未检测或IHC2+/FISH阴性），10例（95% CI：23.2 ~ 65.5）获得了ORR（10例部分反应者，包括3例未确认的总体缓解）。在这个小规模、重度预处理的研究人群中，DS-8201显示了抗肿瘤活性，甚至在低HER2表达的肿瘤中 [33]。NCT02564900是一项首次进行的Ⅰ期非随机、开放标签、多剂量研究，在美国的8个地点和日本的6个地点进行。这项研究报道了DS-8201在HER2低表达（IHC1+或2+/ISH-）乳腺癌患者中以推荐剂量进行扩增（recommended doses for expansion，RDE）的结果。HER2低表达被定义为IHC 2+/ISH2，IHC 1+/ISH2，或IHC 1+/ISH未检测。有54例晚期HER2低表达乳腺癌患者入选并接受5.4（21例）或6.4 mg/kg（33例）的DS-8201≥1个剂量的治疗。54例受试者既往中位治疗线数为7.5线，83.3%既往经历≥5线治疗，5例（9.3%）患者的HER2表达为IHC 0，30例（55.6%）为IHC 1+，14例（25.9%）为IHC 2+。经独立中心审查确认，ORR为37.0%（95% CI：24.3% ~ 51.3%），中位反应时间为10.4个月（95% CI：8.8个月 ~ 无法评估）。DS-8201在HER2低表达乳腺癌患者中表现出初步抗肿瘤活性。大多数毒性是消化道或血液不良反应。间质性肺疾病是一个重要的识别风险，应密切监测并积极管理 [34]。DAISY是一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，评估了5.4 mg/kg剂量的单药DS-8201在HER2过表达（IHC3+或IHC 2+/ISH+，n = 72）、HER2低表达（IHC2+/ISH-或IHC1+，n = 74）和HER2未检出（IHC0+，n = 40）且接受过≥1次化疗方案的MBC患者的疗效，并进行生物标志物分析。主要终点是研究者评估的最佳疗效（best of response，BOR），次要终点为中心评估的BOR、临床获益率（clinical benefit rate，CBR）、疗效持续时间（duration of response，DoR）、PFS及OS。中位随访15.6个月后，HER2低表达队列研究者评估的BOR为37.5%（27/72），中位DoR为7.6个月（95% CI：4.2个月~9.2个月），中位PFS为6.7个月（95% CI：4.4个月~8.3个月）；HER2未检出队列的BOR为29.7%（11/37），中位DoR为6.8个月（95% CI：2.8个月 ~ 无法评估），中位PFS为4.2个月（95% CI：2.0个月 ~ 5.7个月）。安全性方面，共有173例患者（96.6%）发生了至少1次治疗相关的不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）。13例患者因治疗相关的不良事件而中止治疗（5例患者为间质性肺病） [35]。

抗体-药物偶联物SYD985对HER2低表达乳腺癌患者显示出良好疗效（无论是否有激素受体表达）。一项Ⅰ期临床试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT02277717）评估了SYD985对HER2低表达MBC患者的安全性和疗效。HER2低表达定义为IHC1+/2+/ISH-。该研究共纳入HER2低表达乳腺癌受试者49例，包括激素受体阳性型乳腺癌（32例）和三阴性乳腺癌（17例）。患者每3周接受1.2 mg/kg SYD985静脉注射治疗。结果显示，ORR分别为27%和40%，安全可控。最常见的药物不良反应是疲劳、眼睛干燥、结膜炎。≥3级药物不良反应中最常见中性粒细胞减少（6%）和结膜炎（4%） [39]。

除了前述靶向HER2的单克隆抗体、小分子抑制剂以及初步取得可喜结果的DS-8201等ADC药物，全世界的研究者们也将目光投向其他新型ADC药物（RC48-ADC、ARX788、A166 [40]等）、双特异性抗体（KN026、ZW25、ertumaxomab [41]等）和乳腺癌疫苗（nelipepimut-S [42]、GP2 [43]、AE37 [44]等），并在此基础上开展了相关的临床试验，以期为早期或晚期HER2低表达乳腺癌患者提供新希望。部分正在开展或已取得结果的抗HER2药物及临床试验的信息见表1。

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