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肿瘤类器官研究现状与展望

肖毅, 吴名, 姚刚

中国癌症杂志 2024, 34 (8): 763-776. DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2024.08.006

摘要（406）

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肿瘤类器官是指来源于患者肿瘤组织的三维结构模型，拥有与亲代肿瘤类似的基因谱系和病理学特征，能够较为准确地模拟肿瘤在体内的微观形态和生长情况，是肿瘤研究的新型体外模型，在研究肿瘤分子生物学特征、高通量筛选药物、指导个体化治疗等方面具有巨大潜力。近年来，细胞共培养、血管化和微流控等技术与类器官模型的融合发展，催生了器官芯片（Organ-on-a-Chip，OoC）等新工具的发展，促进了类器官模型在研究肿瘤耐药机制、筛选敏感药物和指导精准治疗临床试验等肿瘤基础和临床科学研究中的应用。然而，目前类器官模型还存在培养质量不稳定、高通量检测成本高、难以精确模拟肿瘤微环境和空间结构等问题，需要进一步加强研究，克服技术瓶颈，使其更好地应用于肿瘤学研究，进一步提升肿瘤研究水平。本综述对肿瘤类器官的发展历程和最新进展进行总结，在肿瘤类器官的最新应用方面，本文介绍疾病的建模、肿瘤创新药的研发及在个体化治疗方面的应用，并对近期开展的类器官相关临床研究进行汇总；此外，在肿瘤类器官的技术进展方面，本综述详细阐述开发新型培养装置、模拟肿瘤微环境、诱导血管生成等。综上，本综述梳理肿瘤类器官研究的最新进展、不足和未来发展方向，旨在为肿瘤类器官的研究提供参考。

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图2 类器官相关临床试验的发展趋势

正文中引用本图/表的段落

目前主要使用基因检测和对特殊蛋白进行免疫组织化学染色等手段指导肿瘤的精准治疗，然而这些方法存在较大的局限性，部分患者无法检测到明确的药物靶点，部分患者即使测到药靶，也可能因为肿瘤生物学特征的复杂性而造成临床实际用药无效，目前模式下真正能够从精准治疗中获益的患者仅占10%左右[31]。基于肿瘤类器官模型开展药敏检测则是结果导向的检测，不受基因突变与基因表达谱改变的影响，可以提供药物敏感性的直接证据，在指导肿瘤的个体化治疗方面具有巨大潜力。截至2024年3月11日，检索两大主要的临床试验登记平台（https://clinicaltrials.gov/和https://www.clinicaltrialsregister.eu）上备案的肿瘤类器官有关的临床研究，结果发现，自2017年以来肿瘤类器官相关的临床研究数量明显增加，近3年呈快速增长趋势（图2A）。从癌种分布上看，结直肠癌相关项目数量最多，达到38项，其次是乳腺癌和胰腺癌，分别为30和23项（图2B）。基于肿瘤类器官的临床研究最主要的模式是前瞻性收集样本开展类器官培养和药敏检测，进而观察类器官的药敏检测结果是否与临床疗效一致。在国内一项名为CinClare的Ⅲ期临床试验中，研究人员在112例局部晚期结直肠癌患者体内获取肿瘤组织构建了96例肿瘤类器官进行培养和药敏检测，发现类器官药敏结果对这些患者新辅助放化疗效果预测的准确率、敏感性和特异性分别达到84.43%、78.01%和91.97%，呈现出很高的临床相关性[32]。2019年以来，基于类器官药敏检测结果开展个体化治疗的干预性临床试验在逐步增多（图2C）。2020年报道的来自澳大利亚的APOLLO临床试验是首个类器官药敏检测指导个体化治疗的临床试验，研究入组了28例多线治疗失败、伴腹膜转移的结直肠癌患者，其中19例利用腹膜转移病灶成功构建了类器官，后续药敏检测验证了这些类器官均对前线治疗中已临床耐药的药物无反应，但发现来源于其中1例患者的类器官对吉西他滨敏感，临床医师依据类器官药敏结果对该患者使用吉西他滨，也确实观察到临床效果即肿瘤发生了退缩[33]。APOLLO临床试验初步证实了基于类器官药敏检测结果开展个体化治疗模式的可行性，为晚期难治性实体瘤患者的治疗提供了潜在的新策略。然而APOLLO临床试验入组患者少、检测时间长（8周）、有效患者寥寥无几，说明这类研究模式仍需要继续探索。2021年来自荷兰的SENSOR临床试验的失败也进一步暴露了这类研究目前存在的问题，该研究入组了54例转移性结直肠癌患者并成功培养了31例肿瘤类器官，其中25例具有足够的细胞量进行1~6种临床可及药物的筛选，19例检测到潜在的治疗敏感药物。然而，由于检测时间长达8~10周，不少患者在治疗前已发生疾病进展而失去治疗机会，最终仅6例患者进行了个体化治疗，且均临床治疗无效[34]。其余在临床试验网站备案的前瞻性临床试验大部分都在进行中，尚无结果报道（表1）。目前类器官指导的干预性临床试验仍处于萌芽阶段，存在样本量较小、类器官药敏检测耗时长、检测结果不稳定和临床试验证据级别不高等问题。尽管如此，我们仍然相信随着类器官技术的发展和临床试验流程的优化，这一新型临床研究模式值得期待。

This review surveyed the https://clinicaltrials.gov and https://www.clinicaltrialsregister.eu in March 11, 2024. The searching key words were “organoid AND cancer”, “organoids AND cancer” or “organ-on-a-chip AND cancer”. Afterwards, we manually checked each clinical trial labeled as "interventional" to confirm whether it was a organoid-based prospective clinical trial. FDA: Food and drug administration; QPOP: Quadratic phenotypic optimization platform; TCR-T: T cell receptor-engineered T cell; CDK: Cyclin-dependent kinases; T-DM1: Trastuzumab emtansine; PD-1: Programmed death 1; HER2: Human epidermal growth factor receptor 2; CURATE.AI: An appropriate dosing strategy over time. ...

Prospective experimental treatment of colorectal cancer patients based on organoid drug responses

2021

... 目前主要使用基因检测和对特殊蛋白进行免疫组织化学染色等手段指导肿瘤的精准治疗，然而这些方法存在较大的局限性，部分患者无法检测到明确的药物靶点，部分患者即使测到药靶，也可能因为肿瘤生物学特征的复杂性而造成临床实际用药无效，目前模式下真正能够从精准治疗中获益的患者仅占10%左右[31].基于肿瘤类器官模型开展药敏检测则是结果导向的检测，不受基因突变与基因表达谱改变的影响，可以提供药物敏感性的直接证据，在指导肿瘤的个体化治疗方面具有巨大潜力.截至2024年3月11日，检索两大主要的临床试验登记平台（https://clinicaltrials.gov/和https://www.clinicaltrialsregister.eu）上备案的肿瘤类器官有关的临床研究，结果发现，自2017年以来肿瘤类器官相关的临床研究数量明显增加，近3年呈快速增长趋势（图2A）.从癌种分布上看，结直肠癌相关项目数量最多，达到38项，其次是乳腺癌和胰腺癌，分别为30和23项（图2B）.基于肿瘤类器官的临床研究最主要的模式是前瞻性收集样本开展类器官培养和药敏检测，进而观察类器官的药敏检测结果是否与临床疗效一致.在国内一项名为CinClare的Ⅲ期临床试验中，研究人员在112例局部晚期结直肠癌患者体内获取肿瘤组织构建了96例肿瘤类器官进行培养和药敏检测，发现类器官药敏结果对这些患者新辅助放化疗效果预测的准确率、敏感性和特异性分别达到84.43%、78.01%和91.97%，呈现出很高的临床相关性[32].2019年以来，基于类器官药敏检测结果开展个体化治疗的干预性临床试验在逐步增多（图2C）.2020年报道的来自澳大利亚的APOLLO临床试验是首个类器官药敏检测指导个体化治疗的临床试验，研究入组了28例多线治疗失败、伴腹膜转移的结直肠癌患者，其中19例利用腹膜转移病灶成功构建了类器官，后续药敏检测验证了这些类器官均对前线治疗中已临床耐药的药物无反应，但发现来源于其中1例患者的类器官对吉西他滨敏感，临床医师依据类器官药敏结果对该患者使用吉西他滨，也确实观察到临床效果即肿瘤发生了退缩[33].APOLLO临床试验初步证实了基于类器官药敏检测结果开展个体化治疗模式的可行性，为晚期难治性实体瘤患者的治疗提供了潜在的新策略.然而APOLLO临床试验入组患者少、检测时间长（8周）、有效患者寥寥无几，说明这类研究模式仍需要继续探索.2021年来自荷兰的SENSOR临床试验的失败也进一步暴露了这类研究目前存在的问题，该研究入组了54例转移性结直肠癌患者并成功培养了31例肿瘤类器官，其中25例具有足够的细胞量进行1~6种临床可及药物的筛选，19例检测到潜在的治疗敏感药物.然而，由于检测时间长达8~10周，不少患者在治疗前已发生疾病进展而失去治疗机会，最终仅6例患者进行了个体化治疗，且均临床治疗无效[34].其余在临床试验网站备案的前瞻性临床试验大部分都在进行中，尚无结果报道（表1）.目前类器官指导的干预性临床试验仍处于萌芽阶段，存在样本量较小、类器官药敏检测耗时长、检测结果不稳定和临床试验证据级别不高等问题.尽管如此，我们仍然相信随着类器官技术的发展和临床试验流程的优化，这一新型临床研究模式值得期待. ...

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