期刊简介

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主管：中华人民共和国教育部

主办：复旦大学附属肿瘤医院

出版周期：月刊

出版地：上海市

名誉主编：汤钊猷、曹世龙、

                沈镇宙

主编：邵志敏

主任：倪明

CN 31-1727/R

ISSN 1007-3639

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Volume 36 期 9，2026 2026年第36卷第9期

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    蒋国梁

    DOI：10.19401/j.cnki.1007-3639.2026.09.001
    摘要：质子和重离子放疗从发现这些离子射线至今已有1个多世纪的历史。质子和重离子射线在放射线物理剂量分布上比X线具有明显的优势。在进入介质后，在某个深度射线的能量骤然释放，形成1个高剂量区，然后剂量骤然下降。这个剂量分布特征被命名为“Bragg峰”现象。所以质子和重离子射线能较好地保护肿瘤周围正常组织。质子射线的相对生物学效应（relative biological effectiveness，RBE）比X线稍强，是X线的1.1~1.2倍。目前重离子射线中用于临床放疗的主要是碳离子。碳离子射线具有更强的肿瘤杀灭效应，RBE是X线的2~3倍，特别是对抗拒X线放疗的肿瘤（如乏氧肿瘤细胞）有更强的杀伤效应，其氧增强比（oxygen enhancement ratio，OER）是2左右，低于X线的3左右。全球正在运营的质子中心有128个，重离子中心有17个。到2024年全球治疗肿瘤患者数：质子超35万例，重离子超5万例。上海市质子重离子医院/复旦大学附属肿瘤医院质子重离子中心是中国第1个质子重离子放疗中心，于2015年5月开始正式运行。在过去的11年中，从零开始建立了质子碳离子放疗技术，对质子重离子放疗设备进行了部分技术改进。建立了各种肿瘤质子碳离子放疗的临床技术规范。到2026年5月，累计治疗患者9 317例，用碳离子或X线/质子射线加碳离子射线加量治疗的患者数占全部患者的75%。临床治疗结果显示，在放疗后复发的鼻咽癌、脑胶质母细胞瘤、不能手术的局部晚期胰腺癌中，碳离子放疗的效果优于X线放疗。在早期非小细胞肺癌、局部晚期非小细胞肺癌、原发性肝癌和局限期前列腺癌中，碳离子放疗的效果与X线放疗相当，但放疗相关不良反应明显小于X线放疗。质子放疗设备的价格和运营成本比较高，短期内质子放疗还不可能取代X线放疗，但随着放疗设备价格的下降，质子放疗将是中国今后放疗发展的主要方向。碳离子放疗是一个正在发展中的技术，目前还没有达到完全成熟的地步，在放射生物学和临床应用方面还有待进一步探索，但是碳离子放疗在临床肿瘤放疗中已经显示出明显优于X线放疗的疗效，比质子放疗也更具放射生物学方面的优势，所以碳离子和其他重离子射线是肿瘤放疗更有前景的一个发展方向。但由于投入巨大，目前只能在少数大医院开展，在短期内不可能成为肿瘤放疗发展的主流。  
    关键词：肿瘤;质子;重离子;放疗;优势;前景   
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    更新时间：2026-10-23

    李桐, 张扬, 陈海泉

    DOI：10.19401/j.cnki.1007-3639.2026.09.002
    摘要：上海市抗癌协会成立40年来，肺癌外科经历了从经验驱动到循证医学指导、从最大范围切除到个体化保肺、从单纯追求肿瘤切除到兼顾患者长期生存和生活质量的深刻变革。40年前，肺癌多以晚期、中央型、吸烟相关疾病形态进入临床视野，外科治疗侧重于开胸肺叶切除、全肺切除和系统性淋巴结清扫。随着低剂量计算机断层扫描（low-dose computed tomography，LDCT）筛查、高分辨率影像、世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2015版肺腺癌新分类系统、术中快速冷冻切片病理学检查、微创技术及多学科诊疗的发展，早期肺癌尤其是磨玻璃结节（ground-glass opacity，GGO）型肺癌逐渐成为胸外科临床的重要对象。以上海为代表的中国肺癌外科实践，较早面对非吸烟女性肺癌、低龄、低频筛查、肺小结节和GGO管理等筛查时代新问题，并围绕外科治愈窗口期、微创手术3.0、亚肺叶切除、选择性淋巴结处理和多发GGO主动监测形成了具有特色的研究体系。2016年J Clin Oncol发表的术中快速冷冻切片病理学检查研究，将肺腺癌病理学新分类从术后报告前移到术中决策，为小肺腺癌个体化切除提供了重要依据；日本临床肿瘤协作组（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）、美国癌症与白血病协作组B（Cancer and Leukemia Group B，CALGB）及亚洲东部胸部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Thoracic Oncology Projects，ECTOP）系列研究进一步推动早期肺癌外科从“习惯性扩大”走向“证据性克制”。本文围绕过去40年肺癌外科理念、疾病谱和证据体系的变化，重点讨论GGO型肺癌的自然病程、治疗不足与过度治疗的边界、外科治愈窗口期的提出及其对未来精准管理的意义。面向未来，肺癌外科仍需围绕治愈窗口期、影像-病理-分子融合、人工智能辅助风险判断和长期生活质量评价继续深化，使治疗从“尽可能充分”进一步走向“恰到好处”。  
    关键词：磨玻璃结节;肺癌;治愈窗口期;微创手术3.0;个体化治疗   
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    更新时间：2026-10-23

  • 论著

    周玉洁, 丁有芃, 刘翠翠, 余科达

    DOI：10.19401/j.cnki.1007-3639.2026.09.003
    摘要：背景与目的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative，HR+/HER2-）乳腺癌约占全部乳腺癌病例的75%，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是晚期患者的一线标准治疗方案，但原发性治疗耐药会大幅降低临床获益。现有耐药机制研究多聚焦于PI3K通路突变亚型，尚未系统解析内分泌治疗耐药的分子异质性，Wnt通路活化相关耐药亚型及其核心驱动分子未见完整报道，PLEKHA4在乳腺癌药物抵抗中的生物学作用尚不明确。本研究旨在基于国内大样本HR+乳腺癌临床队列，分层界定全新内分泌治疗耐药分子亚型，鉴定介导内分泌治疗、CDK4/6抑制剂双重耐药的关键基因PLEKHA4，阐明PLEKHA4-DDX3X信号轴调控耐药作用的分子机制，并依托患者来源类器官（patient-derived organoid，PDO）验证疗效预测标志物，探索可落地的耐药逆转联合干预策略。方法纳入2009—2016年复旦大学附属肿瘤医院351例初治HR+/HER2-乳腺癌临床队列，其中95例具有完整内分泌治疗信息、随访及组学数据纳入分析，采集患者转录组数据开展无监督一致性聚类，结合生存曲线、临床病理学指标完成亚型分层。体外选用MCF-7、T47D乳腺癌细胞构建PLEKHA4稳定过表达、敲低细胞株，通过细胞计数试剂盒-8（cell counting kit-8，CCK-8）活力实验、克隆形成实验、流式细胞术细胞周期检测评估细胞对阿贝西利、瑞博西利的药物敏感性。构建雌性BALB/c裸鼠乳腺脂肪垫接种移植瘤模型，给予阿贝西利干预，观测肿瘤生长并通过免疫组织化学检测增殖相关蛋白表达。采用免疫共沉淀联合质谱、双向免疫共沉淀、免疫荧光共定位及蛋白质印迹法（Western blot）实验解析PLEKHA4下游相互作用的调控分子。收集手术新鲜肿瘤标本构建PDO，梯度CDK4/6抑制剂处理验证药物应答差异，采用免疫荧光、免疫组织化学检测PLEKHA4、DDX3X在耐药肿瘤中的表达水平。结果基于转录组特征将内分泌治疗耐药患者分为两类独立亚型：R1亚型以高频PIK3CA突变为特征，R2亚型表现为Wnt通路显著激活、PIK3CA突变率仅21%，R2亚型的PLEKHA4表达显著上调；两组年龄、肿瘤分期、Ki-67增殖指数等常规临床指标差异无统计学意义，但无复发生存率存在显著差异（P=0.001 1）。体外实验证实PLEKHA4高表达可显著降低肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性，加速G1/S细胞周期转换，敲低PLEKHA4可恢复药物杀伤效应；体内移植瘤模型显示，沉默PLEKHA4可显著抑制肿瘤增殖，增强阿贝西利抗肿瘤作用，同步下调pRb、Cyclin D1表达及Ki-67增殖指数。机制实验证实PLEKHA4与DDX3X在细胞质内直接结合并上调DDX3X蛋白表达。PDO及配对原发肿瘤标本验证显示，CDK4/6抑制剂耐药样本中PLEKHA4、DDX3X表达显著升高，二者可作为潜在的疗效预测标志物，靶向抑制DDX3X能否逆转肿瘤耐药尚有待进一步功能实验验证。结论本研究基于国内临床队列原创性发现一类Wnt通路激活、PI3K低频突变的HR+/HER2-内分泌治疗耐药全新分子亚型，首次证实PLEKHA4是介导内分泌治疗药物、CDK4/6抑制剂双重耐药的核心驱动分子，完整阐明PLEKHA4-DDX3X信号轴调控细胞周期诱发治疗抵抗的全新机制。PLEKHA4可作为临床便捷疗效分层标志物，DDX3X抑制剂联合CDK4/6抑制剂是值得后续探索的潜在干预方向。本研究完善了HR+乳腺癌耐药分子分型体系，为难治性乳腺肿瘤精准个体化诊疗提供理论支撑和转化依据。  
    关键词：乳腺癌;CDK4/6抑制剂;耐药;PLEKHA4;DDX3X   
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    更新时间：2026-10-23

    张淼, 吴小灿, 董荠蔓, 郑向前, 阮先辉

    DOI：10.19401/j.cnki.1007-3639.2026.09.004
    摘要：背景与目的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常见的分化型甲状腺癌类型。近年来其发病率在全球范围内持续上升。尽管多数患者预后较好，但仍有部分患者出现局部侵袭、淋巴结转移及放射性碘治疗抵抗等情形，严重影响患者的长期预后。肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的细胞组成及空间异质性在PTC的发生、发展中发挥重要作用，但其关键调控分子仍缺乏系统研究。单细胞转录组与空间转录组技术的有机整合，为全面解析PTC TME的细胞构成和空间特征提供了有力工具。本研究旨在整合上述两种技术，系统解析PTC TME的细胞组成和空间异质性，并筛选参与PTC进展的关键转录因子，为PTC精准诊疗提供理论依据和潜在靶点。方法本研究整合分析了9例患者共10个甲状腺组织样本的空间转录组和单细胞转录组数据，包括9例原发性PTC组织和1例癌旁组织。采用基于典型相关分析的方法进行多样本整合，结合scType框架及甲状腺特异性标志基因完成细胞注释，并通过高变基因和空间变异基因联合筛选潜在关键转录因子。进一步收集72例PTC及20例癌旁组织样本，采用免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）染色评估TBX2蛋白表达及定位情况。最后选取PTC细胞系KTC-1和TPC-1，构建TBX2稳定敲低细胞株，采用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction，RTFQ-PCR）、细胞计数试剂盒-8（cell counting kit-8，CCK-8）、克隆形成、迁移及侵袭实验验证TBX2的生物学功能。结果整合分析后成功构建了PTC TME的高分辨率细胞图谱，鉴定出肿瘤上皮细胞、滤泡细胞（follicular cell，FC）、FC2、内皮细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、肿瘤相关成纤维细胞及活化型基质样细胞等9类主要细胞群。不同样本间细胞组成存在明显异质性，但整体细胞结构相对保守。进一步通过高变基因和空间变异基因联合筛选，鉴定出转录因子TBX2为潜在关键调控分子。单细胞分析显示，TBX2在肿瘤相关基质细胞尤其是肿瘤相关成纤维细胞中高表达，并在肿瘤上皮细胞中较癌旁滤泡细胞显著上调。IHC结果显示，TBX2蛋白主要定位于细胞核，PTC组织中TBX2表达水平显著高于癌旁组织（平均IHC评分：7.33 vs 0.95，P<0.000 1）。功能实验结果显示，TBX2敲低后，KTC-1和TPC-1细胞中TBX2的mRNA和蛋白表达水平均显著降低，细胞增殖、克隆形成、迁移及侵袭能力均受到显著抑制。结论本研究通过整合空间转录组与单细胞转录组数据，系统描绘了PTC TME的细胞组成及异质性特征，并鉴定出TBX2作为促进PTC进展的潜在关键转录因子。TBX2在维持PTC细胞恶性生物学行为中发挥重要作用，提示其可能成为PTC潜在的分子治疗靶点。  
    关键词：甲状腺乳头状癌;空间转录组;单细胞RNA测序;TBX2;肿瘤进展   
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    更新时间：2026-10-23

    姚月影, 陈国玉, 李彦欣, 高怡瑾

    DOI：10.19401/j.cnki.1007-3639.2026.09.005
    摘要：背景与目的胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是中枢神经系统肿瘤中常见且恶性程度最高的类型，具有高度异质性、治疗抵抗及微环境高度免疫抑制等特征，基于分子分型的精准诊疗以改善患者预后是当前重要的研究方向。NF1是RAS/MAPK信号通路的重要负调控因子，其突变与GBM mesenchymal/MES-like表型密切相关，但NF1突变相关的基因组特征、肿瘤细胞状态及免疫微环境改变之间的联系仍缺乏系统整合。本研究系统分析NF1突变型GBM的肿瘤细胞特征与肿瘤微环境间的分子联系，旨在为该类GBM的精准治疗及免疫微环境干预策略研究提供理论依据。方法基于MSK队列497例GBM患者，分析比较NF1突变与总体生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）及替莫唑胺（temozolomide，TMZ）相关高突变特征及DNA修复相关基因改变的关系。利用GEO单细胞转录组数据分析肿瘤细胞状态、髓系细胞和T细胞相关亚群，并结合基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）、基因集评分和CellChat分析评价转录程序及潜在细胞通信。在160例TCGA-GBM bulk RNA-seq队列中验证MES-like转录特征，并进行加权基因共表达网络分析（weighted gene co-expression network analysis，WGCNA）、配体-受体评分及免疫相关评分分析。进一步采用CRISPR/Cas9技术构建NF1敲除U87-MG细胞模型（U87_sgNF1），通过蛋白质印迹法（Western blot）验证NF1蛋白表达变化，并通过实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction，RTFQ-PCR）验证转录水平的变化。结果NF1突变型GBM具有更高的TMB水平，并富集TMZ相关高突变特征，校正背景突变负荷及TMZ相关高突变状态后，NF1突变仍与MMR相关基因改变显著相关。单细胞分析显示，NF1突变型GBM中MES-like肿瘤细胞状态增强，并伴随TNF-α/NF-κB、缺氧、炎症反应及KRAS等相关转录程序激活。TCGA-GBM队列进一步验证了MES-like转录特征，并显示NF1突变伴随多个涉及细胞外基质、TGF-β信号及细胞周期/基因组维持过程的共表达模块变化。RTFQ-PCR结果同样显示，U87_sgNF1细胞中MES-like状态及其他相关转录程序的代表性基因表达变化趋势，与公共单细胞数据集的基因集打分结果总体一致。免疫细胞组成分析显示，NF1突变型GBM的M2-like和Hypoxic髓系细胞亚群比例升高，Inflammatory及Treg亚群比例升高。CellChat分析提示M2-like髓系细胞指向MES-like肿瘤细胞的SPP1相关潜在通信增强；同时，MES-like肿瘤细胞指向M2-like髓系细胞及T淋巴细胞的SPP1-CD44、FN1-CD44、COL1A1-CD44及COL6A1-CD44等候选通信亦增强。TCGA-GBM队列验证显示，上述通信评分与MES score及多种免疫相关评分呈显著正相关。结论NF1突变型GBM具有较高TMB、TMZ相关高突变及特定DNA修复相关改变，并与MES-like转录状态增强、共表达网络变化及免疫微环境相关特征相伴随。其免疫微环境中MES-like肿瘤细胞与M2-like髓系细胞及T淋巴细胞之间可能存在SPP1/CD44及其他细胞外基质-CD44相关的潜在通信模式。本研究从基因组、肿瘤细胞状态及免疫微环境等多个层面补充了NF1突变型GBM的生物学特征，并为后续机制验证及潜在干预研究提供候选方向。  
    关键词：胶质瘤;胶质母细胞瘤;NF1;肿瘤微环境;细胞间通信;多组学整合分析   
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    更新时间：2026-10-23

    张欣宇, 顾晨, 刘越, 郭长城, 曾园园

    DOI：10.19401/j.cnki.1007-3639.2026.09.006
    摘要：背景和目的：肺癌的发病率和死亡率长期居高不下，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作为最常见的病理学类型，顺铂（cisplatin，DDP）耐药是其临床治疗中棘手的难题之一。SHMT2作为催化丝氨酸转化为甘氨酸并产生一碳单位的关键代谢酶，定位于线粒体和细胞质中，在多种恶性肿瘤中高表达。本研究旨在探讨胞质型SHMT2α在NSCLC DDP耐药中的作用及机制。方法分别提取A549和A549-DDP细胞中的细胞质和线粒体蛋白，采用蛋白质印迹法（Western blot）检测SHMT2在上述组分中的表达水平。构建过表达胞质型SHMT2α和敲除SHMT2的稳定转染细胞，通过细胞计数试剂盒-8（cell counting kit-8，CCK-8）检测梯度浓度（0.0、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、25.0、50.0、100.0 μmol/L）DDP作用48 h后的细胞活力。通过Western blot和免疫荧光检测5 μmol/L DDP作用48 h后稳定转染细胞中 DNA损伤修复的核心标志物γ-H2AX的蛋白水平变化。采用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction，RTFQ-PCR）检测肿瘤细胞干性标志物的表达，采用肿瘤干细胞成球实验检测干细胞维持能力。数据采用GraphPad Prism（v8.0）进行分析，所有实验均独立重复3次。结果在A549和A549-DDP细胞中，SHMT2总蛋白表达水平不变（P=0.129 6）；但与A549细胞相比，SHMT2在A549-DDP细胞的细胞质中表达水平更高（P=0.033 7）。过表达胞质型SHMT2α的细胞经5 μmol/L DDP刺激48 h后，半数抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC50）增高（A549：P=0.007 7；H1299：P<0.001），γ-H2AX表达减少（A549：P=0.013 6；H1299：P=0.024 2）；而敲除SHMT2后，IC50降低（A549：sg-SHMT2-1：P=0.010 1；sg-SHMT2-2：P=0.006 6；H1299：sg-SHMT2-1：P=0.029 0；sg-SHMT2-2：P=0.013 7），γ-H2AX表达增高（A549：sg-SHMT2-1：P<0.001；sg-SHMT2-2：P=0.015 5；H1299：sg-SHMT2-1：P<0.001；sg-SHMT2-2：P=0.002 4）。同时发现过表达胞质型SHMT2α后肿瘤干性标志物的表达升高（A549：SOX2、CD133、BMI1：P<0.001；OCT4：P=0.006 8；Nanog：P=0.002 8；CD44：P=0.043 5；H1299：OCT4、Nanog、SOX2、CD133、CD44：P<0.001；BMI1：P=0.003 4），并提高了肿瘤干细胞成球率（A549：P=0.012 8；H1299：P<0.001）；相反，敲除SHMT2α后肿瘤干性标志物表达水平降低（A549：SOX2、CD133：P<0.001；OCT4：sg-SHMT2-1：P=0.018 4；sg-SHMT2-2：P=0.048 5；Nanog：sg-SHMT2-1：P=0.002 9， sg-SHMT2-2：P=0.002 8；BMI1：sg-SHMT2-1：P=0.004 5；sg-SHMT2-2：P=0.003 5；CD44：sg-SHMT2-1：P=0.003 8；sg-SHMT2-2：P=0.002 7；H1299：OCT4、Nanog、SOX2、CD133、BMI1：P<0.001；CD44：sg-SHMT2-1：P=0.004 0；sg-SHMT2-2：P=0.004 3），肿瘤干细胞成球率被抑制（A549：P<0.001；H1299：P<0.001）。结论SHMT2在NSCLC DDP耐药细胞的细胞质中高表达，可通过促进DNA损伤修复和肿瘤细胞干性维持，进而降低细胞对DDP的敏感性，本研究为逆转NSCLC顺铂耐药 提供了潜在治疗靶点。  
    关键词：非小细胞肺癌;SHMT2α;顺铂;DNA损伤;细胞干性   
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    更新时间：2026-10-23
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