CDK4/6抑制剂后时代下的乳腺癌精准诊疗
李彬, 陶中华, 胡夕春
中国癌症杂志
2025, 35 ( 3):
273-282.
DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2025.03.003
细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制剂联合内分泌治疗是激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期乳腺癌患者的标准一线治疗方案。CDK4/6抑制剂的出现使患者预后得到进一步提升，但也带来了新的临床问题，如许多患者在治疗后仍会出现进展和耐药，而目前对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的患者缺乏标准的后续治疗方案。内分泌治疗药物耐药通过雌激素受体（estrogen receptor，ESR）依赖或非依赖性途径导致肿瘤进展，新型内分泌治疗药物可能使携带ESR1基因突变的乳腺癌患者获益。携带磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路变异的患者可能对该通路的靶向抑制剂治疗敏感。此外，已获批或正在早期开发的新型抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）、免疫联合治疗方案及新型细胞周期特异性药物也展现出积极的抗肿瘤活性。以精准药物为基础的组合方案在丰富临床选择的同时，也让个体化治疗成为可能，基于生物标志物的精准治疗策略成为CDK4/6抑制剂后时代的重要发展方向。
| Drug | Trial name | Trial design | Prior CDK4/6 inhibitor | Median PFS | Reference | | Continuing CDK4/6 inhibitor | postMONARCH | Phase Ⅲ, n=368, abemaciclib+fulvestrant vs placebo+fulvestrant | 100.0% | 6.0 months vs 5.3 months, HR=0.73, P=0.02 | [19] | | mTORi everolimus | BOLERO-2 | Phase Ⅲ, n=724, everolimus+exemestane vs placebo+exemestane | 0.0% | 7.8 months vs 3.2 months, HR=0.45, P<0.000 1 | [42] | | HDACi chidamide | ACE | Phase Ⅲ, n=356, chidamide+exemestane vs placebo+exemestane | 0.0% | 7.4 months vs 3.8 months, HR=0.75, P=0.033 | [20] | | NCT05411380 | Phase Ⅱ, n=43, chidamide+metronomic capecitabine and endocrine therapy | 100.0% | 5.55 months | [24] | | PI3Ki alpelisib | SOLAR-1 | Phase Ⅲ, n=572 (PIK3CA mutant n=341), fulvestrant+alpelisib vs placebo+fulvestrant | 5.9% | PIK3CA mutant: 11.0 months vs 5.7 months, HR=0.65, P<0.001 | [27] | | PI3Ki inavolisib | INAVO120 | Phase Ⅲ, n=325, fulvestrant+palbociclib+inavolisib vs fulvestrant+palbociclib+placebo | 1.2% | 15.0 months vs 7.3 months, HR=0.43, P<0.000 1 | [30] | | AKTi capivasertib | CAPItello-291 | Phase Ⅲ, n=708 (AKT pathway-altered: 41%), fulvestrant+capivasertib vs fulvestrant +placebo | 69.0% | ITT: 7.2 months vs 3.6 months, HR=0.6,
P<0.001; AKT pathway-altered: 7.3 months vs
3.1 months, HR=0.5,
P<0.001 | [35] |
View table in article
表1
CDK4/6抑制剂后时代内分泌治疗联合靶向治疗方案
正文中引用本图/表的段落
Ⅱ期FAKTION研究[34]数据表明，capivasertib联合氟维司群与氟维司群单药相比可显著改善PFS（中位PFS：10.3个月 vs 4.8个月，HR=0.58，P=0.004 4）。随后开展的Ⅲ期CAPItello-291研究[35]纳入了69%接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，结果显示，capivasertib联合氟维司群显著改善了意向治疗（intention-to-treat，ITT）人群的PFS（中位PFS：7.2个月 vs 3.6个月，HR=0.60，P<0.001）；PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异亚组的PFS也显著获益（中位PFS：7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50，P <0.001），探索性分析结果表明，在PIK3CA、AKT1、PTEN的任意变异亚组中，PFS获益（HR=0.51、0.51、0.43）呈现一致性，提示capivasertib联合氟维司群的治疗策略可覆盖携带任意一种PIK3CA、AKT1、PTEN基因变异的患者群体，获得显著的预后改善。此外，对于CDK4/6抑制剂耐药的患者，capivasertib疗效与既往CDK4/6抑制剂治疗时长无关，无论治疗时长是否超过12个月，capivasertib治疗组一致获益。接受capivasertib联合氟维司群治疗的患者整体耐受性良好，特别关注的不良反应如≥3级高血糖和口腔炎的发生率分别为2.3%和2.0%，因不良反应导致的停药率为13%[35]。基于此研究结果，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了capivasertib联合氟维司群治疗存在一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异的晚期乳腺癌患者。内分泌治疗联合靶向治疗用于CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的乳腺癌患者的数据汇总见表1。
在基因检测策略上，二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术以其高通量、可一次性检出各类型变异包括已知及未知变异、单碱基成本低等优点而被广泛认可，各相关检测panel均全面覆盖了PIK3CA、AKT1激活突变以及PTEN失活变异[36].CAPItello-291研究[35]应用NGS检测，覆盖PIK3CA/AKT1/PTEN基因的33个突变位点，以及导致PTEN蛋白功能缺失的重排和拷贝数纯合缺失等变异，并带来显著的临床获益.若NGS不可及时，聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）技术同样成熟，可能作为NGS的一种有效补充手段.另外，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[37]、美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南[38]和欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南[39]均建议激素受体阳性乳腺癌患者在诊断转移性疾病时活检并进行PIK3CA/AKT/PTEN通路基因分析，活检可提供新的组织样本以确认诊断和进行生物标志物检测.当新鲜组织样本不可及时应优先考虑使用存档的手术或活检组织；如果无法获得组织样本，液体活检[循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）等]也是一种可行的替代选择，在液体活检结果阴性时需补充组织检测 [40-41]. ... AKT/PKB signaling: navigating downstream 1 2007 ... 在激素受体阳性晚期乳腺癌患者中，约一半CDK4/6抑制剂治疗进展患者存在AKT通路变异，AKT是PI3K/AKT/PTEN通路的中心关键节点[9,31].AKT抑制剂卡帕塞替尼（capivasertib）可抑制3种同工型AKT1/2/3及下游mTOR蛋白，从而阻断整条信号通路[32].而PI3K抑制剂可能因受体酪氨酸蛋白激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）重新激活，对AKT1突变的细胞不敏感；目前获批的mTOR抑制剂仅抑制mTORC1，未被抑制的mTORC2仍可通过激活AKT导致通路活化[33]. ... AKT antagonist AZD5363 influences estrogen receptor function in endocrine-resistant breast cancer and synergizes with fulvestrant (ICI182780) in vivo 1 2015 ... 在激素受体阳性晚期乳腺癌患者中，约一半CDK4/6抑制剂治疗进展患者存在AKT通路变异，AKT是PI3K/AKT/PTEN通路的中心关键节点[9,31].AKT抑制剂卡帕塞替尼（capivasertib）可抑制3种同工型AKT1/2/3及下游mTOR蛋白，从而阻断整条信号通路[32].而PI3K抑制剂可能因受体酪氨酸蛋白激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）重新激活，对AKT1突变的细胞不敏感；目前获批的mTOR抑制剂仅抑制mTORC1，未被抑制的mTORC2仍可通过激活AKT导致通路活化[33]. ... PI3K inhibition in breast cancer: Identifying and overcoming different flavors of resistance 1 2021 ... 在激素受体阳性晚期乳腺癌患者中，约一半CDK4/6抑制剂治疗进展患者存在AKT通路变异，AKT是PI3K/AKT/PTEN通路的中心关键节点[9,31].AKT抑制剂卡帕塞替尼（capivasertib）可抑制3种同工型AKT1/2/3及下游mTOR蛋白，从而阻断整条信号通路[32].而PI3K抑制剂可能因受体酪氨酸蛋白激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）重新激活，对AKT1突变的细胞不敏感；目前获批的mTOR抑制剂仅抑制mTORC1，未被抑制的mTORC2仍可通过激活AKT导致通路活化[33]. ... Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial 1 2022 ... Ⅱ期FAKTION研究[34]数据表明，capivasertib联合氟维司群与氟维司群单药相比可显著改善PFS（中位PFS：10.3个月 vs 4.8个月，HR=0.58，P=0.004 4）.随后开展的Ⅲ期CAPItello-291研究[35]纳入了69%接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，结果显示，capivasertib联合氟维司群显著改善了意向治疗（intention-to-treat，ITT）人群的PFS（中位PFS：7.2个月 vs 3.6个月，HR=0.60，P<0.001）；PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异亚组的PFS也显著获益（中位PFS：7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50，P <0.001），探索性分析结果表明，在PIK3CA、AKT1、PTEN的任意变异亚组中，PFS获益（HR=0.51、0.51、0.43）呈现一致性，提示capivasertib联合氟维司群的治疗策略可覆盖携带任意一种PIK3CA、AKT1、PTEN基因变异的患者群体，获得显著的预后改善.此外，对于CDK4/6抑制剂耐药的患者，capivasertib疗效与既往CDK4/6抑制剂治疗时长无关，无论治疗时长是否超过12个月，capivasertib治疗组一致获益.接受capivasertib联合氟维司群治疗的患者整体耐受性良好，特别关注的不良反应如≥3级高血糖和口腔炎的发生率分别为2.3%和2.0%，因不良反应导致的停药率为13%[35].基于此研究结果，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了capivasertib联合氟维司群治疗存在一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异的晚期乳腺癌患者.内分泌治疗联合靶向治疗用于CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的乳腺癌患者的数据汇总见表1. ... Capivasertib in hormone receptor-positive advanced breast cancer 4 2023 ... Ⅱ期FAKTION研究[34]数据表明，capivasertib联合氟维司群与氟维司群单药相比可显著改善PFS（中位PFS：10.3个月 vs 4.8个月，HR=0.58，P=0.004 4）.随后开展的Ⅲ期CAPItello-291研究[35]纳入了69%接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，结果显示，capivasertib联合氟维司群显著改善了意向治疗（intention-to-treat，ITT）人群的PFS（中位PFS：7.2个月 vs 3.6个月，HR=0.60，P<0.001）；PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异亚组的PFS也显著获益（中位PFS：7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50，P <0.001），探索性分析结果表明，在PIK3CA、AKT1、PTEN的任意变异亚组中，PFS获益（HR=0.51、0.51、0.43）呈现一致性，提示capivasertib联合氟维司群的治疗策略可覆盖携带任意一种PIK3CA、AKT1、PTEN基因变异的患者群体，获得显著的预后改善.此外，对于CDK4/6抑制剂耐药的患者，capivasertib疗效与既往CDK4/6抑制剂治疗时长无关，无论治疗时长是否超过12个月，capivasertib治疗组一致获益.接受capivasertib联合氟维司群治疗的患者整体耐受性良好，特别关注的不良反应如≥3级高血糖和口腔炎的发生率分别为2.3%和2.0%，因不良反应导致的停药率为13%[35].基于此研究结果，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了capivasertib联合氟维司群治疗存在一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异的晚期乳腺癌患者.内分泌治疗联合靶向治疗用于CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的乳腺癌患者的数据汇总见表1. ...
本文的其它图/表
|
