世界卫生组织(World Health Organization,WHO)国际癌症研究机构最新发布的数据显示,乳腺癌现已成为全球发病率最高的恶性肿瘤,严重危害广大女性的身心健康。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会2007年首次制订《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2007版)》以来共更新8版,指南一直与时俱进,兼顾证据的权威性、知识的前沿性和在广大基层医疗机构的适用性。本次制订的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》在2021年版的基础上进行了相应的更新,纳入了乳腺癌诊断和分类的新理念、精准治疗的新工具、手术操作的新规范和综合治疗的新方案,旨在为乳腺癌防控及诊治领域的医务工作者提供指导和依据。
乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤,严重威胁女性健康。随着乳腺癌分期分型诊治原则的确立和新型抗肿瘤药物的研发与应用,乳腺癌患者的生存情况和生活质量不断得到改善。中国乳腺癌患者基数大,具有独特的发病特征,需要不断探索更合适的治疗策略;临床研究的体量和水平也在不断提升。2023年,针对不同亚型乳腺癌均有重要的临床研究成果。在外科治疗方面,关于靶向腋窝淋巴结清扫的临床试验和对侧乳腺癌风险预测BRCA-CRisk模型的建立为外科降阶梯治疗提供了更多的证据;在人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性乳腺癌方面,吡咯替尼在晚期乳腺癌治疗中显示出明显疗效;在三阴性乳腺癌方面,精准分型治疗和免疫治疗持续改善患者的生存情况;在激素受体阳性乳腺癌方面,对低风险患者豁免化疗以及探索内分泌治疗耐药后的可选方案均有重要研究成果;在BRCA突变方面,BGB-290-201临床研究进一步确认了多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]抑制剂用于中国人群的治疗效果和安全性,对晚期HER2阴性携带BRCA胚系(germline BRCA,gBRCA)1/2突变的乳腺癌患者,帕米帕利将会是一个理想的治疗选择。本文对2023年中国乳腺癌领域的重要临床研究进行回顾,总结关键结果,以期为未来的临床研究提供参考。
免疫治疗作为第四大抗肿瘤治疗方法,已在癌症治疗领域取得了突破性进展,其中免疫检查点抑制剂已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗,在妇科恶性肿瘤领域也积累了较多的临床证据和经验。但目前国内外在免疫检查点抑制剂等免疫疗法应用于妇科恶性肿瘤的治疗方面尚缺乏规范。因此,由中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会牵头,组织多领域专家,以高质量临床研究结果、2023年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)会议研究结果等为循证医学依据,通过共同讨论及投票,从而形成《妇科恶性肿瘤免疫治疗中国专家共识(2023年版)》。本共识就妇科常见子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌及其他恶性肿瘤分类推荐了免疫检查点抑制剂单药或联合化疗、靶向治疗等临床应用方案。总结了肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗和细胞因子等免疫治疗在妇科恶性肿瘤中的相关研究及应用情况,供国内同行参考,以期进一步规范妇科恶性肿瘤免疫治疗的临床实践。
在2023年欧洲肿瘤内科学会(European Society of Medical Oncology,ESMO)年会上,多项乳腺癌领域的最新研究成果公布。在早期乳腺癌方面,免疫检查点抑制剂不仅持续证实了在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的价值(KEYNOTE-522和NeoTRIP),也显示出其在激素受体+/人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)-乳腺癌新辅助治疗中的潜在获益(KEYNOTE-756和CheckMate 7FL);细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制剂(如monarchE和NATALEE研究所示)也巩固了在激素受体+/HER2-乳腺癌辅助强化治疗中的重要地位。在晚期乳腺癌治疗方面,新的内分泌治疗选择及抗体药物偶联物(如T-DXd和Dato-DXd)为激素受体+/HER2-患者带来治疗新机遇;汇总分析提示T-DXd对HER2+乳腺癌脑转移疗效表现突出;Dato-DXd联合免疫治疗、新靶点抗体药物偶联物HS-20089分别在一线和后线三阴性乳腺癌治疗中产生可喜效果。
BRCA基因(包括BRCA1和BRCA2)的胚系突变是家族性乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的核心风险因素。在人群中,特别是已有肿瘤家族史的高危人群中,BRCA基因检测可以发挥预防性管理作用,有助于降低此类遗传性疾病的死亡率和社会危害。近年来基于二代测序技术的BRCA胚系突变检测方案逐步落地,检测可及性不断增强。为了进一步规范相关检测工作,完善中国人群中胚系突变筛查的工作流程,本共识制定小组依托中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会和上海市抗癌协会肿瘤标志物专业委员会,采用循证医学方法,在文献检索的基础上,对目前在人群中开展BRCA胚系突变检测过程中所共同关注的筛查开展场景、技术方案、质量控制、结果解读与报告、遗传咨询等热点问题形成带有质量等级评价、证据综合的初步推荐意见,并采用多学科专家讨论、德尔菲问卷调查等形式,对专家意见进行调查汇总、归纳梳理和反复修改,最后形成了《基于中国人群的BRCA胚系突变筛查专家共识(2024年版)》,以期为中国人群的BRCA胚系突变筛查提供证据借鉴和规范依据,并为后续的相关指南制订奠定基础。
2020年乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤,近年来随着诊疗技术的提升,中国乳腺癌患者生存率虽显著提高,但仍与西方国家存在较大差异。目前国内乳腺癌诊治仍存在诸多不足的地方,如院内缺少综合治疗的复合型医学人才、患者有效就诊时间短、就诊流程繁琐等。多学科团队诊疗(multidisciplinary team treatment,MDT)模式是由多个学科的资深专家团队合作,针对某一种或某一系统疾病的病例进行讨论,在综合各学科意见的基础上为患者制订出最佳治疗方案的诊疗模式。MDT已经逐渐被多个肿瘤治疗领域接受并广泛实施,很多常见肿瘤治愈率的提高是通过MDT实现的。该模式涉及方面广泛,包括医院制度化建设及核心科室和协同科室的专业合作等。其实施可以提高疾病的诊断率,减少误诊或漏诊,也可以提高指南实施规范性,从而在整体上提高以患者为中心的全病程管理能力及乳腺癌单病种科室的诊疗能力,最终助力《健康中国行动(2019—2030年)》实现。但全国各地MDT实施缺乏统一的流程及标准,国内外尚无专门针对乳腺癌单病种的MDT标准与规范,以指导并提升临床实践能力。本标准与规范由健康报社主办,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发起,在具有肿瘤诊疗相关专科的综合医院和肿瘤专科医院组织多学科专家,依据高级别循证医学依据,通过共同讨论形成赋能专科建设项目并制订《乳腺癌多学科诊疗标准与规范(2023年版)》。本标准与规范的具体内容包括:① 乳腺癌MDT组织建设及运营机制的基本要求;② 初诊(早期)乳腺癌患者MDT标准与规范;③ 复诊(复发转移性/初诊晚期)乳腺癌患者MDT标准与规范;④ 以患者为中心的MDT规范化标准诊疗流程;⑤ 乳腺癌MDT高质量发展的其他要求及建议。本标准与规范旨在从MDT所有参与的单学科或科室应该承担的职责出发,以患者为中心,提供一站式医疗服务,共同探索符合中国国情的MDT标准与规范,同时评选出优秀及标杆医院,以促进该领域的MDT进展,并进一步规范乳腺癌慢病化与规范化全程管理,最终推动乳腺癌领域的变革与进步,造福乳腺癌患者。
胰腺癌是恶性程度极高的消化系统肿瘤,其症状隐匿、治疗手段有限、进展迅速。随着胰腺癌的发病率逐年上升,胰腺癌越来越成为危害公共健康的突出问题,造成了巨大的社会负担。尽管胰腺癌患者的生存率在最近20余年并无明显改善,但目前在胰腺癌领域中,流行病学、基础和临床研究明显加速,有些研究成果已使一小部分胰腺癌患者取得更好的生存获益。本文就2023年度胰腺癌研究及诊疗的重大进展进行综述。
妇科肿瘤(宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌)领域在过去1年取得了诸多重磅性研究成果,包括手术治疗方式、局部晚期治疗模式及复发转移的新治疗探索等,尤其是免疫治疗、靶向治疗和抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)治疗等新兴治疗方式相较于传统的治疗模式,其研究开创了治疗的新纪元,为患者带来更多的治疗希望。本文总结2023年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)年会中妇科肿瘤在手术治疗、放疗、化疗及新型靶向免疫治疗等方面的重大进展,以期更好地指导临床个体化精准治疗。
肿瘤内微生物组是指存在于肿瘤中并构成肿瘤微环境的微生物群体。虽然肿瘤病毒的研究已有百余年历史,但细菌、真菌等其他微生物在肿瘤中的存在现象及生物学意义却一直未有定论。近年来,随着高通量测序技术的发展,日益增多的证据表明,细菌等微生物确实能够存活于肿瘤组织中,并与肿瘤的发生、发展及耐药有一定的相关性。本文综述了肿瘤内微生物组的最新研究进展,总结了各肿瘤组织中微生物种群的特征及潜在功能,重点讨论了细菌微生物组在乳腺癌、胰腺癌和肺癌中的作用机制,并展望了其未来临床应用前景。
恶性肿瘤患者在接受化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等抗肿瘤治疗时都可能引发恶心呕吐。化疗所致恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)是最为常见也是目前研究最为深入的不良反应;放疗所致恶心呕吐(radiation-induced nausea and vomiting,RINV)、靶向治疗及免疫治疗所致恶心呕吐(targeted therapy and immunotherapy-induced nausea and vomiting,TIINV)也越来越受到关注。本专家组在《化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识(2018年版)》的基础上,根据近年来抗肿瘤治疗所致恶心呕吐(antineoplastic-induced nausea and vomiting,AINV)领域的循证医学新证据,结合上海一线肿瘤治疗专家的实际临床经验,最终形成《抗肿瘤治疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识(2024年版)》,以便进一步在上海地区积极、合理、规范、全程地预防和处理AINV,保障患者的治疗强度和医疗安全。
近年来,靶向治疗已成为晚期甲状腺癌的标准治疗方法。虽然中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会在2018年出版了针对放射性碘难治性分化型甲状腺癌(radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer,RAIR-DTC)的靶向药物不良反应专家共识,但目前靶向治疗获批的类型已延伸至甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer,MTC)和甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer,ATC),靶向药物也从多靶点激酶抑制剂(multikinase inhibitors,MKIs)延伸至BRAF抑制剂、MEK抑制剂、RET抑制剂和TRK抑制剂。随着多种不同作用机制的靶向药物在临床上的广泛应用,并且考虑到众多来自不同科室的医师涉及晚期甲状腺癌的靶向治疗,靶向药物的不良反应管理急需不断规范和完善。因此,中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会组织专家组进行深入探讨,共同制定了本专家共识,旨在形成相对规范统一的认识,更好地指导临床实践。
中国乳腺癌患者发病年龄较轻,60%的女性患者在诊断时为绝经前。与绝经后相比,未绝经女性卵巢功能旺盛,可持续大量分泌雌激素、促进乳腺癌细胞增殖。卵巢功能抑制(ovarian function suppression,OFS)已用于乳腺癌临床治疗数十年,大量循证证据表明,单用OFS和加用OFS均可降低未绝经女性乳腺癌的复发风险并改善生存。部分OFS研究的长期随访数据(SOFT/TEXT研究12和13年随访、STO-5研究20年随访、亚裔人群的ASTRRA研究8年随访)近期陆续公布,进一步证实对于早期乳腺癌患者加用OFS可显著降低10年以上的复发风险,提高治愈可能。monarchE和NATALEE研究显示,部分CDK4/6抑制剂叠加在绝经前早期乳腺癌患者含有药物去势[促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analog,GnRHa)]的辅助内分泌治疗方案时仍可进一步增加生存获益。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会召集了国内乳腺癌治疗领域的临床专家,在2021年版的基础上共同商讨编制了《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2024年版)》。本共识建议,GnRHa仍作为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌OFS方式的首选。GnRHa联合内分泌治疗基础上添加特定CDK4/6抑制剂的激素受体阳性绝经前乳腺癌获益人群包括:淋巴结阳性,淋巴结阴性且满足任一条件[G3,G2伴Ki-67增殖指数≥20%,G2伴多基因检测(21基因评分、Prosigna PAM50、MammaPrint、EndoPredict)高危]。本共识也认可将2023年St.Gallen共识中有化疗指征的风险因素作为OFS适用判定标准之一。GnRHa用药推荐根据激素受体阳性乳腺癌患者化疗前的卵巢功能状态进行决策。如果考虑卵巢保护,推荐GnRHa同步化疗,不影响患者生存获益;如果不考虑卵巢保护,GnRHa同步化疗和GnRHa在化疗结束后序贯使用均被认可,后者更为推荐。围绝经期患者的内分泌治疗建议参照绝经前方案。GnRHa辅助内分泌治疗的时长建议为5年。中高危患者完成5年联合GnRHa的内分泌治疗后,如果未绝经且耐受性良好,可考虑继续2~5年联合GnRHa的内分泌治疗或单用2~5年选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)治疗。辅助治疗方案中添加GnRHa安全可耐受,推荐应用前和患者充分沟通药物的使用方法和可能的不良事件,安全性管理有助于提高患者的依从性。对于接受药物去势的患者,在去势过程中不推荐常规监测雌激素水平,如怀疑不完全的OFS(包括改变用法如注射人员缺乏该药物熟练注射经验、更换剂型或出现某些可能提示卵巢功能恢复的生理变化如月经恢复或更年期症状的周期性波动时),可进行雌激素水平测定以辅助决策。绝经前乳腺癌患者如有需求,无论激素受体阳性或阴性,均可使用GnRHa保护卵巢功能,降低卵巢功能早衰的发生风险,减少生育能力损害,推荐化疗前至少1周开始使用GnRHa,每28 d 1次,直至化疗结束后2周给予最后1剂。针对激素受体阳性乳腺癌患者开展的临床试验,不推荐仅纳入绝经后人群,也应当探索GnRHa应用条件下的绝经前人群,以明确试验药物对这类患者的实际效应。另外本共识还新增了早期/局部晚期乳腺癌患者OFS药物应用的全程管理路径,以期进一步助力临床决策。
背景与目的:伴MYC、BCL2和BCL6基因重排的弥漫性大B细胞淋巴瘤/高级别B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma/high-grade B-cell lymphoma,DLBCL/HGBL)又称三重打击淋巴瘤(triple-hit lymphoma,THL),其发病率低且文献报道较少,人们对其缺乏充分认识。本研究旨在探讨THL的临床病理学特征及患者预后。方法:收集复旦大学附属肿瘤医院病理科2016年6月—2021年12月诊断的THL病例10例,回顾性分析其临床特征,采用H-E染色观察其组织病理学特征,采用免疫组织化学法分析其免疫表型,采用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)法检测MYC、BCL2和BCL6基因重排,采用EB病毒编码RNA(Epstein-Barr virus-encoded RNA,EBER)原位杂交法检测判断EB病毒的感染状态。结果:10例THL患者中,男性4例,女性6例。中位年龄54岁(43~80岁)。其中2例发生在淋巴结,6例发生在结外器官,其余2例结内外均受累。临床分期Ⅲ/Ⅳ期4例(40%),Ⅰ/Ⅱ期6例(60%)。40%(4/10)的患者国际预后指数(international prognostic index,IPI)评分≥3分。50%(4/8)的患者有骨髓侵犯。2例(20%)有B症状。40%(4/10)的患者有乙肝病毒既往感染史。显微镜下观察5例呈非特指DLBCL(DLBCL, not otherwise specified,DLBCL-NOS)形态,2例兼具DLBCL与伯基特淋巴瘤特征,1例呈母细胞样形态,其余2例因组织挤压严重无法准确分类。免疫组织化学染色显示,80%为生发中心B细胞(germinal center B-cell,GCB)型,20%为非GCB(non-GCB)型;78%(7/9)为MYC/BCL2双表达,BCL6阳性率为80%,Ki-67增殖指数均≥80%。FISH检测显示,10例均同时有MYC、BCL2和BCL6基因重排。EBER原位杂交均呈阴性。除1例手术切除病灶后未化疗外,9例均接受系统治疗。10例患者的总生存期为2.0 ~ 55.5个月,中位总生存期为16.8个月。1年总生存率为68.6%,其中Ⅰ/Ⅱ期患者的1年总生存率100%,Ⅲ/Ⅳ期患者为25%。结论:THL好发于中老年人,以结外器官受累更常见,是一组形态学表现多样、以GCB型为主并常伴有MYC/BCL2双表达的侵袭性B细胞淋巴瘤。本研究患者中临床分期Ⅰ/Ⅱ期占多数且预后较好,因此及早甄别THL对于及时干预、改善预后具有重要临床意义。
黑色素瘤的发生、发展与多种癌基因的激活密切相关。15%~20%的黑色素瘤患者存在NRAS基因的激活突变,携带该突变基因的黑色素瘤具有更强的侵袭性,治疗难度大。由于RAS蛋白突变位点属于弱药物靶标,目前尚缺乏有效的靶向抑制剂,因此临床上多以免疫检查点抑制剂作为NRAS突变型晚期黑色素瘤的一线治疗方案,然而治疗反应率较低。近年来,在NRAS突变亚型中靶向治疗方案的探索主要集中在NRAS下游丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路,但结果不一:新型MEK1/2抑制剂tunlametinib,在晚期NRAS突变患者中总体客观缓解率(objective response rate,ORR)达到34.7%,较既往的binimetinib显著提高;然而泛RAF抑制剂belvarafenib和ERK抑制剂ulixertinib的Ⅰ期临床试验却未能展示出该药明显的优势。此外,以MEK抑制剂为基础的联合治疗也取得一定进展,现有证据表明,分子抑制剂类药物较免疫检查点抑制剂显示出更多的优势:选择性BRAF/CRAF抑制剂naporafenib(LXH254)与MEK抑制剂trametinib联合治疗NRAS突变型黑色素瘤的Ⅰb期临床试验中ORR达到46.7%;细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)抑制剂ribociclib和binimetinib联合治疗在携带NRAS突变同时合并细胞周期蛋白基因异常的人群中可达32.5%;黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)抑制剂IN10018联合cobimetinib的研究结果也表现出较好的ORR(38.5%);但免疫检查点抑制剂程序性死亡[蛋白]配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)单抗durvalumab联合trametinib方案仅使27.2%的患者达到部分缓解(3/11)。与此同时,部分临床前研究结果也显示出一些转化潜质:如热激蛋白90(heat shock protein 90,HSP90)抑制剂XL888和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶19(serine/threonine protein kinase 19,STK19)抑制剂均在动物模型中表现出显著抑制NRAS突变型黑色素瘤细胞生长的能力。本文综述了NRAS突变型黑色素瘤的致癌机制及近年来治疗领域的研究进展,旨在展示该亚型患者的治疗现状,对多种新型治疗方法的临床研究结果进行总结和归纳,为当前临床实践和未来联合治疗方案提供依据。
背景与目的: 胰腺癌是恶性程度极高的肿瘤,多数患者在就诊时已处于晚期,全身化疗是重要的治疗手段,但是化疗耐药给临床治疗带来很多困扰。紫杉醇作为常用的化疗药物可以诱导肿瘤细胞发生凋亡,含F-框WD重复域蛋白7(F-box and WD repeat domain containing 7,FBW7)基因是一种抑癌基因,该基因的功能丧失会导致肿瘤发生、发展。研究表明,FBW7基因具有促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤增殖的作用。此外,该基因还被证实可以促进凋亡和通过铁死亡方式增加化疗药物的效果。焦亡是一种由焦孔素(gasdermin,GSDM)蛋白介导的细胞程序性死亡模式,这种细胞死亡往往还伴有炎症反应。本研究旨在探讨FBW7基因是否可以通过焦亡促进紫杉醇发挥抗肿瘤作用。方法: 采用慢病毒转染构建FBW7过表达的PANC-1细胞株,采用免疫组织化学法检测临床标本中FBW7和GSDME基因表达的相关性,采用实时荧光定量聚合酶链式反应(real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)和蛋白质印迹法(Western blot)检测mRNA表达和蛋白质水平。光镜下观察细胞经紫杉醇处理后的形态变化,采用细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)检测紫杉醇对细胞活力的影响,采用流式细胞术、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)释放实验检测紫杉醇对肿瘤细胞的影响。Western blot检测经紫杉醇处理后肿瘤细胞中caspase-3和GSDME的活化情况。结果: RTFQ-PCR和Western blot检测结果表明,FBW7基因过表达可增加GSDME的表达。免疫组织化学检测结果表明,在体内FBW7和GSDME基因表达呈正相关。流式细胞术和LDH释放实验检测结果显示,FBW7过表达的胰腺癌细胞系PANC-1系经过紫杉醇药物刺激后,细胞死亡的水平较空载体(empty vector,EV)组显著增加。光镜下可观察到具有焦亡表现的FBW7过表达的PANC-1细胞株显著多于EV组细胞。CCK-8实验结果显示,FBW7过表达的细胞株在紫杉醇处理后细胞活性显著低于EV组细胞。Western blot检测结果显示,紫杉醇处理胰腺癌细胞系PANC-1后,FBW7过表达细胞株的活化caspase-3(active-caspase-3)和GSDME-NT蛋白水平增加,证明其有更加明显的活化。FBW7基因可以通过caspase-3/GSDME信号转导通路诱导的细胞焦亡增加PANC-1细胞对紫杉醇的敏感性。结论: FBW7可以通过上调GSDME的表达,增加胰腺癌细胞对紫杉醇诱导的细胞焦亡从而增加其对紫杉醇的敏感性,这种作用可能是通过caspase-3/GSDME信号转导通路实现的。
背景与目的: 细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)抑制剂的开发和批准是激素受体阳性转移性乳腺癌治疗的一个重要里程碑。这类药物疗效相似,但不良事件(adverse events,AE)各有不同,直接影响临床用药选择。目前关于CDK4/6抑制剂的安全性在真实世界中的系统研究尚不全面。而本研究则通过对美国食品药品管理局(Food And Drug Administration,FDA)不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System,FAERS)进行信号挖掘,比较CDK4/6抑制剂AE的差异,发现未知AE信息,旨在为临床治疗方案的选择和AE监测提供参考依据。方法: 提取FAERS数据库中2014年第一季度至2023年第一季度的所有数据,去除重复报告后,对将“palbociclib(哌柏西利)”、“abemaciclib(阿贝西利)”和“ribociclib(瑞波西利)”列为“首要怀疑”的报告,通过比例失衡测量法进行数据分析。本研究采用报告比值比(reporting odds ratio,ROR)法和MHRA法识别信号,阳性信号需要同时满足:报告数≥3、ROR的95%置信区间的下限>1、比例报告比值比(proportional reporting ratios,PRR)>2、χ2>4的标准。结果: 研究选出85 562条与CDK4/6抑制剂相关的AE报告。哌柏西利在血液学和淋巴系统AE中信号最强(白细胞减少症ROR = 20.01)。在胃肠道系统和肝肾系统中,哌柏西利的AE信号较其他药物低(腹泻ROR = 1.95,γ-谷氨酰转移酶升高ROR = 0.36,血肌酐升高ROR = 1.01)。阿贝西利在胃肠道系统信号最强(腹泻ROR = 13.54);在肝肾系统也表现出较强的AE信号(γ-谷氨酰转移酶升高ROR = 2.58,血肌酐升高ROR = 7.74);在血液和淋巴系统AE信号较其他药物低(白细胞减少ROR = 5.34)。瑞波西利在血液和淋巴系统中的AE信号强度低于哌柏西利(白细胞减少症ROR = 7.55);但在肝肾系统AE中,瑞波西利的γ-谷氨酰转移酶升高信号强度最高(ROR = 4.05)。另外,在罕见严重的肝脏AE中,阿贝西利肝衰竭(ROR = 3.50)和药物诱导的肝损伤(ROR = 4.68)信号最强。研究还发现多形性红斑(ROR = 3.06)是阿贝西利新的AE信号。结论: CDK4/6抑制剂安全性的特点各不相同。对FAERS数据库的分析揭示哌柏西利和瑞波西利有血液和淋巴系统毒性、阿贝西利存在胃肠道毒性和肝毒性。研究同时发现阿贝西利严重AE为多形性红斑。结果提示,治疗期间医疗人员需要依据患者生理状态和药物AE的特点进行个体化用药选择和AE监测。
随着高通量基因组测序技术的不断成熟,人们深刻认识到遗传因素在妇科肿瘤的发生、发展中具有重要作用,肿瘤遗传咨询也随之广泛应用于肿瘤精准筛查、诊断、治疗及预防等方面。2023年3—9月,20余位来自中国三级妇产科医院/妇幼保健院联盟妇科肿瘤遗传咨询协作组和中国抗癌协会中西整合子宫内膜癌专业委员会的妇科肿瘤临床专家,以及流行病学、循证医学研究的多学科专家共同参与,经过前期临床问题调研并召开方法学专家专题会和妇科肿瘤临床专家编写会反复讨论,起草了《妇科肿瘤遗传咨询专家共识(2023年版)》。本共识围绕制定背景、遗传性妇科肿瘤的特征及常见类型、遗传性妇科肿瘤检测、遗传咨询的适用群体、遗传咨询流程及咨询内容、相关资源推荐等多个方向,参照牛津大学循证医学中心证据分级系统,最终形成16条专家共识及推荐意见。希望通过本共识,提高妇科肿瘤临床工作者对于遗传性肿瘤的识别,有助于为患者提供更精准的诊断和治疗,也为其家系成员提供有效的预防和生殖管理措施。本共识将根据妇科肿瘤诊疗和遗传咨询相关领域的发展定期进行更新。
随着肿瘤免疫学的快速发展,越来越多的研究关注肿瘤微环境中的免疫细胞和信号分子的作用。前列腺癌是全球男性发病率第二的恶性肿瘤。随着我国人口老龄化和筛查率的提高,前列腺癌发病率不断上升。雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)是晚期前列腺癌的主要治疗手段。然而,大多数患者在接受ADT治疗后最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。CRPC患者的中位生存期一直低于2年,近年来出现了一些新的治疗方法,患者生存率有所提高,但总体预后仍然较差。肿瘤免疫治疗通过激发或重建机体的免疫系统,从而控制和杀伤肿瘤细胞。近年来,免疫治疗进入临床研究并快速发展,展现出强大的治疗潜力,成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后的另一种有效的肿瘤治疗手段。然而,免疫治疗对CRPC患者收效甚微。因此,CRPC的肿瘤免疫微环境(tumor immune microenvironment,TIME)备受众多学者的关注。既往的研究认为,CRPC的免疫浸润一般较少,拥有相对较高的免疫抑制性肿瘤微环境,如T淋巴细胞浸润和活性都比较低,且高表达各种免疫抑制因子,如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)、程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡[蛋白]配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)等,被认为是免疫学上的“冷”肿瘤。除了自身的免疫抑制机制,CRPC还有着复杂的免疫逃逸机制,如抑制免疫细胞活性,或选择性地表达低免疫原性抗原,从而躲避免疫系统识别。由于CRPC特殊的免疫抑制性肿瘤微环境,单独采取免疫治疗的效果往往不理想,筛选适合的免疫治疗方案成为了提高CRPC患者治疗效果的关键。本文总结了CRPC患者TIME中免疫细胞的作用机制,以及免疫检查点抑制剂联合ADT治疗、化疗、Sipuleucel-T肿瘤疫苗、嵌合抗原受体-T(chimeric antigen receptor-T,CAR-T)细胞治疗、溶瘤病毒治疗,或者免疫检查点抑制剂联合趋化因子受体拮抗剂、酪氨酸激酶抑制剂、多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]抑制剂等治疗方法中免疫细胞及各种细胞因子的相互作用关系。总之,CRPC的TIME非常复杂,免疫治疗仍然面临着许多挑战。但随着技术和研究的进步,一些新的免疫治疗方案正在研究中,相信未来肿瘤免疫治疗会给CRPC患者带来更佳的治疗效果。
结直肠癌是中国常见的恶性肿瘤,目前中国结直肠癌发病率和死亡率呈不断上升趋势,在中国全部恶性肿瘤中发病率位居第2位、死亡率位居第4位,已成为严重威胁人类生命健康的公共卫生问题。大量的研究和实践表明,结直肠癌早筛、早诊、早治是降低结直肠癌患者死亡率的有效措施。上海市自2013年起,持续开展社区结直肠癌筛查,通过早期筛查发现癌前病变、降低发病风险,早期诊断结直肠癌并进行及时治疗,显著延长了结直肠癌患者的生存期。同时,上海市各大医院规范化诊治水平较高,结直肠癌患者5年生存率也相对较高,甚至超过欧美发达国家。但由于地区差异和经济发展的不平衡,中国大部分地区仍未开展结直肠癌相关防治项目,同时,由于基层医院业务能力不足,较低的早期诊断率及早期治疗率成为限制中国结直肠癌患者预后进一步提高的瓶颈。针对基层医院对于结直肠癌背景、风险预防、常用筛查手段、规范性诊断和治疗等方面认知不足的现状,上海市抗癌协会大肠癌专业委员会组织上海各大医院结直肠癌诊治专家,共同编写《结直肠癌早筛、早诊、早治上海方案(2023年版)》,方案从结直肠癌的流行病学、危险因素及保护因素、癌前病变及早期结直肠癌、筛查、早期结直肠癌的诊断和早期结直肠癌的治疗等6个方面进行了详尽介绍,并提供了相关建议供临床医师参考。本方案旨在规范结直肠癌筛查与早诊、早治实践,提升中国结直肠癌的防治效果。结直肠癌的早筛、早诊、早治是提高患者生存率和改善患者预后的关键。目前,结直肠癌虽然已有多种筛查方法,但仍存在灵敏度和特异度不足等问题,同时在全国众多医院,结直肠癌的诊断和治疗还存在着规范化的问题。因此,未来结直肠癌防治之路除了开发更高效的筛查方法、提高早期诊断准确率及探索更安全有效的治疗方法外,还需要在诊断和治疗上为基层医院提供帮扶,强调结直肠癌的诊断和治疗规范化,提高基层医师的诊治水平,提升基层医院的诊治能力,最后还应加强公众健康教育,提高公众对结直肠癌的认知和预防意识。
由TP53编码的P53蛋白是防止细胞癌变所需的关键因子,有广泛而强大的功能。P53在诱导细胞周期停滞、DNA损伤修复、细胞凋亡和衰老等过程中发挥重要作用,且这些功能的丧失不会使P53失去抑癌活性。新陈代谢是生命的基础,代谢异常导致多种疾病如肿瘤的发生,是癌症进展的主要驱动力之一。最近研究发现P53在调节全身代谢中起关键作用。P53介导的细胞代谢调节是控制肿瘤发生、发展的基本机制,有助于抑制肿瘤活性。本文就P53与葡萄糖、脂肪酸、氨基酸和核苷酸代谢的关系进行综述,并梳理肿瘤发展中P53在这些代谢调控中的复杂机制和最新研究进展。
胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一,因起病隐匿、缺乏特异性临床表现,多数患者就诊时已处于晚期,预后较差。因此,寻找具有特异性和敏感性的生物标志物以协助诊断、指导治疗和预判预后具有重要意义。循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)是肿瘤细胞释放到血浆中的游离DNA片段,携带肿瘤相关的特异性基因特征和表观遗传学改变。与传统的组织活检相比,ctDNA具有许多优势,它可以利用微创获取的血液样本捕获肿瘤基因组图谱、克服肿瘤异质性并动态监测治疗反应、预测复发风险。在早期诊断方面,研究者将外周血ctDNA突变与蛋白质标志物相结合研发出名为CancerSEEK的检测方法,在胃癌、食管癌及胰腺癌早期诊断的敏感度超过69%。另一项研究则利用153个游离DNA甲基化位点进行联合检测,对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期胃癌的诊断灵敏度分别为44%、59%和78%,特异度为92%。在指导治疗方面,ctDNA检测有助于筛选可能从人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)、成纤维细胞生长因子受体2(fibroblast growth factor receptor 2,FGFR2)和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)靶向治疗中获益的胃癌患者。此外,免疫治疗联合化疗已成为晚期胃癌患者的标准治疗方案,ctDNA检测能够对微卫星状态、肿瘤突变负荷和EB病毒相关胃癌进行评估,从而预测免疫治疗的效果,而特定基因如TGFBR2、RHOA和PREX2突变则提示免疫治疗效果不佳。对接受新辅助化疗或姑息性化疗的胃癌患者,化疗期间ctDNA拷贝数不稳定性、拷贝数变异和突变等位基因频率负荷的动态变化与疗效显著相关,动态监测有利于在出现影像学改变前及时调整治疗方案。在预测复发和预后方面,已有研究发现微小残留病变(minimal residual disease,MRD)可能是局部晚期癌症患者成功治疗后复发的主要原因,这在乳腺癌、肺癌和结直肠癌的随访复查中得到证实。利用ctDNA检测胃癌术后MRD表明,在随访过程中任何时间节点的ctDNA阳性都与复发风险增加相关,无病生存期和总生存期也较短,与影像学复发相比其中位提前时间为4.5 ~ 6.0个月。此外,ctDNA检测中的TP53突变、MET扩增、THBS1与TIMP-3甲基化和肿瘤进展或腹膜转移相关,预后同样较差。尽管 ctDNA 作为一种微创肿瘤筛查和监测生物标志物具有巨大的潜力,其在胃癌的应用中仍面临一些限制和挑战。本文就ctDNA在胃癌中的应用现状和前景进行综述。
背景与目的: 结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是常见的消化系统恶性肿瘤之一,但是其产生肿瘤耐药的机制仍不清楚。肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME),尤其是其中的癌相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblast,CAF),在肿瘤的发生、发展及耐药过程中都发挥重要作用。本研究旨在探讨炎症CAF(inflammatory CAF,iCAF)对CRC细胞耐药的影响及可能的分子机制。方法: 提取来自上海中医药大学附属普陀医院(2022年8月——2022年9月)诊治的CRC患者并经手术切除的CRC组织以获得原代CAF[获得上海中医药大学附属普陀医院伦理委员会批准,编号:PTEC-A-2023-5(S)-1],按照CAF的表面标志物血小板源性生长因子受体α(platelet derived growth factor receptor alpha,PDGFRA)对原代细胞进行分选,筛选出iCAF。使用不添加血清的培养基分别对人结肠成纤维细胞(human intestinal fibroblast,HIF)和iCAF进行培养以获取HIF条件培养基(HIF-conditioned medium,HIF-CM)和iCAF条件培养基(iCAF-conditioned medium,iCAF-CM)。根据处理方式将结肠癌细胞分为对照组(不处理)、实验组1(加入HIF-CM)和实验组2(加入iCAF-CM)。观察经HIF或iCAF刺激后CRC细胞的存活率变化、凋亡率、蛋白水平、mRNA水平变化及对Wnt/β-catenin信号转导通路的影响。结果: 经iCAF刺激后,CRC细胞的半数抑制浓度(half inhibition concentration,IC50)较对照组和HIF-CM组升高(P<0.05)。与对照组和HIF-CM组相比,iCAF-CM组肿瘤细胞的凋亡率明显下降,凋亡蛋白caspase-3的表达量下降,抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL和survivin表达量均上升(P<0.05)。iCAF-CM组Wnt/β-catenin信号转导通路被激活。结论: iCAF可以介导CRC细胞产生耐药,其机制与激活Wnt/β-catenin信号转导通路有关。
背景与目的:长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)在肺腺癌患者中异常表达,与肿瘤的发生、发展和化疗耐药密切相关。本研究旨在探讨lncRNA蛋白激酶D2(lncRNA PKD2-2-3)在肺腺癌发生、发展过程中发挥的生物学功能,验证lncRNA PKD2-2-3对肺腺癌细胞增殖、克隆形成、迁移和侵袭的影响。方法:基于Affymetrix人类基因芯片转录组阵列2(Affymetrix® GeneChip Human Transcriptome Array 2.0,HTA2.0)分析3对肺腺癌组织及癌旁组织,寻找在肺腺癌组织中高表达的lncRNA,其中lncRNA PKD2-2-3的表达差异最大。利用基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)中GSE19188和GSE30219的数据分析lncRNA PKD2-2-3在肺腺癌组织中的表达和对患者预后的影响。通过实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)检测lncRNA PKD2-2-3在细胞系(HBE、A549、PC9)中的表达情况。在A549和PC9两种细胞系中使用siRNA干扰技术敲低lncRNA PKD2-2-3的表达,通过细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)实验和克隆形成实验检测lncRNA PKD2-2-3表达对肺腺癌细胞增殖和克隆形成能力的影响;划痕实验和transwell实验分别检测lncRNA PKD2-2-3表达对肺腺癌细胞迁移和侵袭的影响。蛋白质印迹法(Western blot)检测敲低lncRNA PKD2-2-3表达后对上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)相关蛋白E-钙黏蛋白(E-cadherin)和N-钙黏蛋白(N-cadherin)表达水平的影响。皮下移植瘤模型探究lncRNA PKD2-2-3在体内对肺腺癌细胞增殖的影响。结果:LncRNA PKD2-2-3在肺腺癌组织中呈高表达,且高表达的患者预后较差。对比正常气管上皮永生化细胞HBE,lncRNA PKD2-2-3在肺腺癌细胞系A549和PC9中高表达,敲低lncRNA PKD2-2-3的表达抑制肺腺癌细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭能力。Western blot结果显示,敲低lncRNA PKD2-2-3后,E-cadherin表达水平升高,N-cadherin表达水平降低。皮下移植瘤实验表明,在体内lncRNA PKD2-2-3敲低后抑制肺腺癌的生长。结论:ncRNA PKD2-2-3在肺腺癌组织中上调表达,且与患者的不良预后相关,lncRNA PKD2-2-3的高表达促进肺腺癌细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭能力,体内外实验表明lncRNA PKD2-2-3的表达与肺腺癌的EMT过程密切相关。
背景与目的:胶质瘤是中枢神经系统常见且预后较差的恶性肿瘤,手术后联合替莫唑胺(temozolomide,TMZ)同步放化疗是胶质瘤的主要治疗方案。O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-methylguanine DNA methyltranferase,MGMT)基因启动子甲基化(MGMT promoter methylation,MGMTmet)状态可预测胶质瘤患者对TMZ治疗的敏感性,但其与临床病理学特征的关系及如何更好地预测治疗效果及患者预后尚需深入研究。本研究旨在分析胶质瘤中MGMTmet状态及其与临床病理学特征和其他常见分子异常的相关性,探讨MGMTmet与其他分子异常联合分析对胶质瘤患者预后和TMZ治疗效果判断的价值。方法:回顾性收集复旦大学附属肿瘤医院病理科2019年7月—2022年9月诊断的205例胶质瘤患者的临床病理学资料,采用实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)法检测MGMTmet状态;采用Sanger测序法检测异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)1和IDH2端粒酶反转录酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)基因突变情况;采用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测1号染色体短臂和19号染色体长臂(the short arm of chromosome 1 and the long arm of chromosome 19,1p19q)缺失情况。结果:205例患者中,女性患者的MGMTmet发生率高于男性。相比于胶质母细胞瘤(47.3%),星形细胞瘤(74.1%)和少突胶质细胞瘤(100.0%)中MGMT基因启动子更易发生甲基化(P<0.05)。在MGMTmet组中,IDH1突变(mutant,mut)率和1p19q共缺失(co-deletion,co-del)率明显提高,且MGMTmet与IDH1mut和1p19qco-del具有相关性(P<0.05)。MGMTmet、年龄小于55岁、少突胶质细胞瘤及世界卫生组织(World Health Organization,WHO) 1~3级的患者均表现出较长的总生存期(overall survival,OS),差异有统计学意义(P<0.05)。相比于单个影响因素,双/三基因联合分析[MGMTmet/IDH1mut、MGMTmet/1p19q co-del或MGMTmet/IDH1mut/1p19q co-del]预测患者预后的效果更好(P<0.05),后两者是独立预后因素。在TMZ治疗患者中,MGMTmet(MGMTmet/TMZ+)患者比其他组预后好,如果患者联合存在IDH1mut,患者预后得到进一步提高(P<0.05)。结论:MGMTmet好发于女性和少突胶质细胞瘤患者中;其与IDH1mut及1p19 qco-del呈正相关。MGMTmet的患者与TMZ治疗效果及预后较好有关,且MGMTmet联合IDH突变和1p19q co-del分析可能具有更好的TMZ治疗效果和预后提示价值。
胃癌是一种异质性和侵袭性极高的恶性肿瘤,在全球范围内其发病率居第5位,死亡率居第3位。多数患者确诊时已处于进展期,预后极差。全身治疗是目前晚期胃癌最主要的治疗方式,人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)是HER2阳性胃癌的重要治疗靶点。随着HER2靶向药物和治疗方式的不断优化,一些胃癌患者已从中获益。但是耐药发生率高、不良反应严重仍是限制HER2靶向药物应用的瓶颈。因此,开发新型抗肿瘤药物对改善HER2阳性胃癌患者的长期生存具有重要意义。抗体药物偶联物(antibody drug conjugate,ADC)是一类新型、高效的抗肿瘤药物,由特异性靶向单克隆抗体、化学接头和小分子细胞毒性有效载荷组成,强大的治疗效果和适度的组织毒性是其主要优势。近年来,ADC在HER2阳性晚期胃癌的靶向治疗领域进展颇丰。首先,经过多年发展,包括DS-8201、RC48等在内的多种ADC已用于胃癌的二线及后线治疗。其次,随着ADC生物工程技术的进步,包括高药物抗体比例、可切割型连接子、能引发旁观者效应的毒性载荷等,使新型ADC能够在针对特定靶点肿瘤的治疗中发挥更为显著的治疗效果,其中一些ADC还具备多靶向性,能针对多个特异性靶点发挥抗癌功效。同时,ADC的研发已到达第三阶段,新一代ADC通过位点特异性偶联技术,其均质单一性更高,细胞毒性载荷更高效,精准度更高,非靶向毒性作用更低。此外,ADC和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)组成的“靶免联合”治疗可能是晚期胃癌一种有前景的治疗策略。本文就靶向治疗时代ADC在HER2阳性晚期胃癌患者中的应用和最新研究进展进行综述,并讨论ADC联合ICI在HER2阳性晚期胃癌中的治疗前景和治疗过程中面临的挑战。
前列腺癌的发病率呈逐年上升趋势,正逐步成为影响中老年男性健康的重要疾病,高危前列腺癌是一种具有至少一种高危因素,存在较高转移风险和较差预后的前列腺癌类型,有研究指出10年内死于前列腺癌的患者中有66%来自高危前列腺癌。关于高危前列腺癌的治疗,围手术期进行新辅助治疗和辅助治疗的价值和意义存在争议。本共识采用循证医学方法,查阅和整理评估大量相关文献,进行质量等级评价、证据综合,编写初稿后,通过专家会议讨论、德尔菲问卷调查等方法,经过2轮逾33个不同城市、71家医院共计78名专家意见的调查汇总、归纳梳理和总结,依托中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专业委员会,形成《高危前列腺癌围手术期综合治疗专家共识(2023年版)》。针对高危前列腺癌围手术期的新辅助治疗和辅助治疗进行探索、讨论,希望为临床医师开展高危前列腺癌患者围手术期的治疗提供指导意见和规范依据。
头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)是头颈部肿瘤最为常见的一种类型,具有较高的发病率和死亡率。随着帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在国内相继获批用于复发/转移性(recurrent/metastatic,R/M)HNSCC的一线及后线治疗,免疫治疗已然成为R/M HNSCC的标准治疗。随着免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)在临床中的广泛应用,生物标志物检测、不同人群免疫治疗方案的选择、免疫治疗效果的评估、免疫治疗不良反应(immunotherapy-related adverse event,irAE)的处理等也在不断规范和完善。中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)头颈肿瘤专家委员会和中国抗癌协会(China Anti-Cancer Association,CACA)头颈肿瘤专业委员会组织专家组进行深入探讨,共同制定了《复发/转移性头颈部鳞癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识》,旨在形成相对规范统一的认识,更好地指导临床实践。经过多轮商议和探讨,专家组汇总出以下推荐意见。程序性死亡受体-配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)表达是抗程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)单抗一线治疗R/M HNSCC的疗效预测生物标志物,推荐患者治疗前常规进行PD-L1联合阳性评分(combined positive score,CPS)检测。对于PD-L1 CPS≥1的患者,推荐帕博利珠单抗联合铂类药物和5-FU,或者帕博利珠单抗单药作为一线治疗方案。关于帕博利珠单抗单药或联合化疗方案的选择,需结合患者的PD-L1 CPS评分(如CPS评分是否≥20)、肿瘤负荷或临床症状进行综合判断。对于PD-L1表达情况未知或PD-L1 CPS<1的患者,可选择帕博利珠单抗联合铂类药物和5-FU作为一线治疗方案。对于不适合使用5-FU的患者,可选择帕博利珠单抗联合铂类药物和紫杉类药物作为一线治疗方案。对于铂类药物耐药或复发/转移阶段含铂类药物治疗失败且既往未接受过抗PD-1单抗治疗的患者,推荐纳武利尤单抗或帕博利珠单抗作为后线治疗。对于无法耐受化疗且不适合接受抗PD-1单抗单药治疗的患者,可选择帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合西妥昔单抗作为一线或后线治疗方案。对于接受ICI的患者,推荐在治疗全程密切监测免疫相关不良反应的症状并及时作出判断,必要时进行多学科联合诊治。
乳腺癌的发病率目前已位居女性恶性肿瘤之首。乳腺癌具有高度异质性,可分为luminal A、luminal B、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)过表达及三阴性型4种分子分型。然而既往的分子分型方法导致处于HER2低表达状态患者的治疗选择十分有限。近年来,随着抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)的飞速发展,使HER2低表达乳腺癌患者获得了新的治疗选择,并促进了当前国内外指南中对HER2表达状态判定标准的更新——基于免疫组化(immunohistochemistry,IHC)和原位杂交(in situ hybridization,ISH)检测技术,将HER2的表达分为HER2阳性(IHC 3+或IHC 2+/ISH+)、HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)以及HER2阴性(IHC 0)3种情况。ADC是一种由连接子将单克隆抗体与细胞毒性物质偶联而成的免疫偶联物。在乳腺癌领域,多项大型临床试验已经证明了以HER2为靶点的ADC恩美曲妥珠单抗(T-DM1)、德曲妥珠单抗(T-DXd)以及以滋养层细胞表面抗原2(trophoblast cell surface antigen 2,TROP2)为靶点的ADC戈沙妥珠单抗在不同分子分型乳腺癌患者中的临床获益。随着DESTINY-Breast03等Ⅲ期临床试验发现T-DXd在晚期HER2阳性乳腺癌患者中的临床疗效优于T-DM1(完全缓解率约为T-DM1的2倍,中位无进展生存期约为T-DM1的4倍),T-DXd现今已经替代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线治疗唯一推荐的药物,也是脑转移局部治疗后二线治疗的选择。Ⅲ期临床试验DESTINY-Breast04证实T-DXd同样可使HER2低表达的乳腺癌患者获益,这进一步改变了晚期乳腺癌的治疗格局,并支持重新定义HER2阴性乳腺癌分子亚型的必要。Ⅲ期临床试验ASCENT证实戈沙妥珠单抗可显著改善三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)患者的生存情况及生活质量,且Ⅱ期临床试验NeoSTAR发现该药在TNBC新辅助治疗中也可能具有良好的抗肿瘤作用。基于循证医学证据,目前T-DM1、T-DXd和戈沙妥珠单抗均已在国外和中国陆续获批上市。其他如HER3-DXd、Dato-DXd及中国研发的纬迪西妥单抗(RC48)等ADC药物也正在乳腺癌等肿瘤中广泛地开展临床研究。此外,尚有多种其他分子靶点的ADC仍正在积极地研发中。本文旨在从不同分子分型乳腺癌患者的ADC药物治疗出发,介绍最新的相关研究进展并探讨ADC在乳腺癌中的临床应用价值。
背景与目的:雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的表达情况是决定乳腺癌全身系统治疗方案的重要依据。有研究发现一定比例的乳腺癌患者原发灶与远处转移之间存在ER、PR和HER2的表达差异。肝脏是乳腺癌转移主要的靶器官之一,目前有关乳腺癌肝转移受体转变的研究数据较少。本研究旨在探讨乳腺癌原发灶与肝转移灶之间受体状态变化的发生率、影响因素及对患者预后的影响。方法:回顾性收集2013年1月—2020年5月在复旦大学附属肿瘤医院经病理学检查确诊为乳腺癌肝转移的患者资料,最终纳入353例原发灶和配对肝转移灶均完整记录ER、PR和HER2表达情况的患者。根据美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)/美国病理学家协会(College of American Pathologists,CAP)指南对受体状态进行分析。用桑基图说明受体状态和分子分型在乳腺癌原发灶和肝转移灶之间的转变;采用Kappa一致性检验和配对χ2检验分析原发灶和转移灶受体表达情况的一致性。绘制Kaplan-Meier生存曲线,采用log-rank检验比较组间差异。基于COX比例风险回归模型进行多因素生存分析。结果:在所有患者中,ER、PR和HER2在原发灶与肝转移灶间的不一致率分别为19.5%、39.4%和4.8%,对应的Kappa值分别为0.569、0.258和0.876。在初治Ⅳ期患者中,ER、PR和HER2的不一致率分别为15.2%、28.3%和2.2%。多因素分析结果表明,仅有PR状态改变受到内分泌治疗的影响。在感兴趣的变量中未发现与ER、HER2不一致相关的因素。原发灶HER2零表达的患者有37.9%在肝转移灶中呈现为HER2低表达。肝转移灶更多呈现为三阴性型,更少表现为激素受体(hormone receptor,HR)+/HER2-型。对于预后来说,在原发灶为HR+/HER2-的患者中,肝转移灶转变为三阴性型的患者比维持原分型的患者总生存期(overall survival,OS)显著更短。当肝转移灶分子分型相同时,无论原发灶状态如何,OS不受影响。结论:乳腺癌原发灶与肝转移灶之间存在ER、PR、HER2表达的异质性,患者的远期预后主要受肝转移灶的分子分型影响,而非原发灶。伴有肝转移的初治Ⅳ期患者同样有必要联合肝脏病灶穿刺活检;超过1/3的HER2零表达患者在肝转移中转变为HER2低表达,这部分患者有必要再次穿刺活检以获得新型抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)类药物治疗的机会。
晚期乳腺癌的综合诊疗已进入“精准分类、精确分层”时代,并迈向个体化精准医学之路。2023年晚期乳腺癌不同分子分型研究领域取得了多项突破性进展,其研究结果影响临床指南,改变临床实践。激素受体阳性晚期乳腺癌的研究重点在于细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(cyclin-dependent kinase 4 and 6,CDK4/6)抑制剂治疗失败患者的治疗选择。人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)低表达晚期乳腺癌已成为一个新兴治疗方向,而T-DXd是其重要的治疗选择。PHILA研究结果的公布,开启了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的新纪元。同时T-DXd已成为临床治疗实践中酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后的首选。晚期三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)中免疫治疗和靶向治疗相关研究也如火如荼,TORCHILIGHT研究、BEGONIA研究等取得了阳性结果。与此同时,探索TNBC精准治疗的“复旦分型”的系列临床研究也在持续进行中,有望改变目前的治疗模式。本文对2023年晚期乳腺癌的重大临床研究进展按照不同分子分型进行梳理和总结,以期更好地为临床治疗提供参考和指导。
肿瘤转移是导致癌症患者高死亡率的主要原因。谷氨酰胺在肿瘤的恶性进展中发挥重要作用,近年来研究发现,谷氨酰胺与肿瘤转移密切相关,谷氨酰胺作为肿瘤细胞重要的碳源和氮源,不仅影响肿瘤细胞的增殖,还参与调控肿瘤细胞的迁移和侵袭。此外,谷氨酰胺代谢过程中的各种酶及转运体通过不同的信号转导通路参与肿瘤转移过程。本文综述近年来谷氨酰胺在肿瘤转移中作用的研究进展,并梳理有关治疗靶点,以期为临床治疗肿瘤转移提供新的策略。
背景与目的:越来越多的多原发性早期肺癌患者选择接受立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT),本研究旨在回顾性分析SBRT的疗效及预后因素。方法:符合纳入标准的2014年8月—2020年12月于上海交通大学医学院附属胸科医院接受SBRT的241例患者进入本研究,对其中的多原发性早期肺癌患者进行疗效及预后因素分析,并采用倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM)后,观察与单原发性早期肺癌SBRT效果的差异性。结果:241例接受SBRT的早期肺癌患者纳入本研究,其中多原发性早期肺癌94例,3和5年局部控制率(local control rate,LC)、无进展生存率(progression-free survival,PFS)和总生存率(overall survival,OS)分别为87.1%和71.3%、84.0%和66.9%、93.3%和79.3%。多原发性早期肺癌患者无3级以上肺炎毒性率,合计毒性率为54.3%,24例(25.5%)患者出现2级毒性。18例(19.1%)出现复发,其中多原发性早期肺癌患者出现局部复发、区域复发、远处转移及不确定性死亡分别为3例(3.2%)、1例(1.1%)、12例(12.7%)及2例(2.1%)。PSM前,多原发性早期肺癌患者与单原发性早期肺癌患者的临床特征存在显著差异。PSM后,多原发性早期肺癌患者和单原发性早期肺癌患者各有56例,在LC(P = 0.291)、PFS(P = 0.954)和OS(P = 0.880)方面差异无统计学意义。94例多原发性早期肺癌患者的SBRT预后因素分析显示,年龄≥70岁是多原发性早期肺癌OS的独立危险因素。同时性和异时性多原发性早期肺癌两组间差异无统计学意义(P = 0.440)。对于59例首-末次治疗间隔5年内的同时性多原发性早期肺癌患者,肿瘤病灶治疗总个数差异无统计学意义(P = 0.232),多次治疗中不同治疗方法差异无统计学意义(P = 0.225)。结论:多原发性早期肺癌SBRT效果较好,与单原发性早期肺癌的疗效相当,SBRT可能是多原发性早期肺癌一种良好的治疗选择。今后需要探讨多原发性早期肺癌基于年龄和肿瘤生物学行为的病灶局部干预策略和技术。
背景与目的:晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者接受高致吐风险的含铂双药化疗,即使采用三联或四联止吐方案,仍有相当一部分患者会出现化疗后恶心呕吐。止吐用低频电刺激仪是一种穿戴式电子止吐仪,可有效地降低各种原因引起的恶心呕吐反应,然而,在三联止吐药物的基础上联合止吐用低频电刺激仪是否可进一步提高化疗导致的恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)的控制率,目前未见报道。本研究旨在评估止吐用低频电刺激仪辅助标准止吐药在应用高致吐化疗方案的NSCLC患者中的疗效和耐受性。方法:回顾性收集北京大学国际医院2019年12月1日—2022年12月30日接受一线高致吐化疗方案的晚期NSCLC患者,正确佩戴止吐用低频电刺激仪的患者作为观察组,未佩戴低频电刺激仪的化疗患者作为对照组。收集患者的临床特征、化疗后恶心呕吐发生情况,并进行患者化疗后的功能性生活指数-呕吐(functional living index-emesis,FLIE)问卷调查。采用SPSS 20.0进行统计学分析,比较两组间呕吐完全缓解率、恶心发生率和FLIE评分。结果:和对照组相比,试验组的全程无恶心率(66.3% vs 51.1%,P=0.036)和呕吐完全缓解率(83.7% vs 66.3%,P=0.006)显著提高;化疗后24~120 h的延迟期呕吐完全缓解率试验组显著提高(88.0% vs 69.6%,P=0.002),无恶心率显著提高(73.9% vs 57.6%,P=0.020)。试验组患者报告的FLIE总分和对照组患者相比差异有统计学意义(106.05±15.35 vs 95.04±20.02,P=0.020)。结论:本研究结果提示,在三联止吐方案的基础上,佩戴止吐用低频电刺激仪可改善NSCLC患者CINV的控制水平并提高患者生活质量,可作为三联止吐方案的有效补充。
口腔癌治疗目前面临的主要临床问题是术后复发和转移。如何提高手术切除效率、改善患者预后是实现口腔癌根治的关键。荧光成像技术作为辅助性手段应用于口腔癌的诊断和治疗,能够以非侵入、无辐射的方式提供实时、超高分辨率的影像学资料,达到术前肿瘤识别诊断、术中肿瘤边界确定及术后癌床检查的效果,有助于降低复发率、提高患者生存率和生存质量。本文就应用于口腔癌临床和基础研究的代表性荧光探针及其特点、局限性和应用前景予以综述。
既往观点认为,放射治疗主要通过破坏肿瘤细胞脱氧核糖核酸双链直接发挥杀伤肿瘤细胞的作用,近年来研究发现,放疗也可通过上调局部与全身免疫反应,间接产生积极有效的抗肿瘤免疫应答。然而,放疗的免疫调节效应具有双面性,一方面可激活并产生抗肿瘤免疫促进效应,另一方面也可能产生免疫抑制作用。其中,放疗正向调节适应性与固有性抗肿瘤免疫反应的关键分子机制主要包括:诱导免疫原性细胞凋亡从而促进T淋巴细胞的增殖与活化;激活环磷酸鸟苷-腺苷合成酶-干扰素基因刺激蛋白通路引发Ⅰ型干扰素反应;改变肿瘤细胞表型,加强其免疫原性与抗原可视度;刺激肿瘤细胞与基质细胞释放多种炎症因子,重塑肿瘤免疫微环境;上调肿瘤细胞表面免疫检查点以及死亡受体等的表达,促进免疫识别与抗肿瘤免疫应答。而放疗负向抑制免疫反应的主要机制包括:诱导肿瘤细胞上调多种免疫抑制因子的基因表达;增强包括调节性T细胞、髓系来源抑制性细胞在内的多种免疫抑制细胞的功能与作用;导致淋巴细胞的数量减少以及免疫效应细胞的耗竭等。基于以上关于放疗免疫调节效应的机制原理探索,目前在放疗联合免疫治疗的临床实践中也显示出重大的研究进展,包括免疫治疗时代背景下的放疗远隔效应,即放疗照射野以外产生的有效抗肿瘤免疫应答,以及立体定向放疗或低剂量放疗联合免疫检查点抑制剂治疗时显著增加的疗效获益。然而,目前对于放疗联合免疫治疗产生的协同作用机制及其具体影响因素等仍不明确,未来需要在放疗与免疫治疗联合治疗的最佳放疗剂量、放疗分割模式、放疗照射部位与靶区设计、免疫药物选择以及放疗与免疫联合治疗顺序等研究方向开展深入探索,以进一步提高临床疗效,促进放疗免疫调节生物学效应的临床转化应用。本文将对放疗的免疫调节效应以及放疗与免疫治疗联合协同作用的基础与临床研究最新进展进行系统综述,以期为放疗联合免疫治疗的理论基础发展与临床实践进步提供参考。
目前针对肿瘤的治疗方法不断进步,免疫治疗已成为遏制肿瘤进展的有效手段。但目前的免疫治疗仍有局限性,只有较少的一部分特定患者可以从免疫治疗中完全获益。由于复杂的肿瘤微环境取决于不同的个体,所以免疫靶向药物在不同的肿瘤微环境中会受到不同程度的免疫抑制,从而无法发挥全部作用。在肿瘤微环境中,调节性T(regulatory T,Treg)细胞起到免疫抑制的作用,在许多瘤种中Treg细胞大量浸润从而造成肿瘤组织的免疫逃逸,会对治疗和预后产生不良影响。CC族趋化因子受体8(CC chemokine receptor 8,CCR8)属于CC族趋化因子受体家族,其主要在肿瘤微环境中的Treg细胞上特异性高表达,而在周围正常组织和外周血中低表达,因此CCR8可以作为Treg细胞的一种特异性标志物,是一种有潜力的治疗靶点和生物标志物。本文对近年来CCR8在不同瘤种中的研究进展进行了归纳和总结,以期为后续研究提供参考。
对比中国与全球情况可知,中国癌症发病率与世界平均水平接近,但死亡率与全球平均水平有差异。中国妇科恶性肿瘤负担日益加重,城乡差异较大,地区分布不均衡,癌症防控形势严峻。近年来,新技术、新药物[如免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)、抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)等]陆续进入临床,为妇科恶性肿瘤的治疗带来新希望。本文对2023年度妇科恶性肿瘤的重大研究进展进行梳理,其中,在宫颈癌治疗方面,本文回顾了标准治疗模式革新、晚期复发转移性宫颈癌后线治疗的相关进展(ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18、KEYNOTE-826研究等);在卵巢癌治疗方面,本文总结了PARP抑制剂及免疫治疗、新诊断卵巢癌一线治疗、复发性卵巢癌治疗的最新进展(FLAMES、ANITA/ENGOT-Ov41/GEICO 69-O、NRG-GY004研究等);而在子宫内膜癌治疗方面,本文按照局部晚期子宫内膜癌治疗(GOG 258、Lunchbox研究等)、晚期/复发转移性子宫内膜癌治疗方面的进展(如ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY研究等)进行综述,并对后线靶向治疗和免疫治疗探索进行总结(如KEYNOTE-775、ADAGIO等研究)。本文从上述方面对妇科肿瘤2023年度的进展进行述评,旨在为临床实践及临床研究的开展提供参考。
背景与目的:肿瘤细胞免疫逃逸是肿瘤治疗中的难点,而肿瘤细胞中自噬过度激活会引起肿瘤细胞表面抗原的增加,参与抗肿瘤免疫。本研究通过临床样本检测结直肠癌中自噬关键因子微管相关蛋白轻链3(light chain 3,LC3)表达、成熟树突状细胞(mature dendritic cell,mDC)数目及三级淋巴结构(tertiary lymphoid structure,TLS)的形成,探讨其相关性及临床意义,旨在为增强抗肿瘤免疫治疗提供新思路。方法:采用免疫组织化学EnVision法检测2016年1月—2017年6月滨州医学院附属医院收治的经手术切除的179例T2期高危及T3期结直肠癌患者的癌组织及癌旁组织中LC3、DC-lamp的表达和TLS的形成。采用蛋白质印迹法(Western blot)及实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)检测TLS+及TLS-结直肠癌组织中LC3、NY-ESO-2、淋巴毒素β(lymphotoxin-beta,LTβ)、CC族趋化因子配体21(CC chemokine ligand 21,CCL21)、CXC族趋化因子配体13(CXC chemokine ligand 13,CXCL13)及白细胞介素17(interleukin-17,IL-17)的表达,分析其相关性及临床意义。采用log-rank检验比较组间预后差异,采用COX比例风险回归模型进行多因素生存分析。结果:结直肠癌组织中LC3、DC-lamp的表达量均高于癌旁组织(P<0.05),LC3与DC-lamp的表达呈正相关(P<0.05)。TLS+组中LC3、NY-ESO-2、LTβ、CXCL13及CCL21的蛋白水平及mRNA表达均高于TLS-组(P <0.05),而IL-17的表达量则低于TLS-组(P<0.05),LC3表达与TLS/生发中心(germinal center,GC)+、TLS/GC-两亚型均呈正相关(P <0.05),且与NY-ESO-2、LTβ、CXCL13及CCL21的表达呈正相关(P<0.05)。DC-lamp在TLS/GC+和TLS/GC-亚型组中的表达量均高于其余两亚组(P<0.05),且呈正相关(P<0.05)。Log-rank检验及COX比例风险回归模型显示,结直肠癌中LC3、DC-lamp、TLS及淋巴结转移与结直肠癌患者的预后密切相关,且均是结直肠癌预后的独立危险因素。结论:结直肠癌中LC3异常表达可通过增加表面抗原激活mDC,进而募集淋巴细胞,促进TLS的形成与成熟,最终影响患者的预后。
主管:中华人民共和国教育部
主办:复旦大学附属肿瘤医院
出版周期:月刊
出版地:上海市
名誉主编:汤钊猷、曹世龙、沈镇宙
主编:邵志敏
国内统一刊号:CN 31-1727/R
国际标准刊号:ISSN 1007-3639
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