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2024年度晚期乳腺癌共识与争议的现状及展望

王小波, 王涛

中国癌症杂志 2025, 35 (3): 263-272. DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2025.03.002

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乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，晚期乳腺癌患者的5年生存率不足20%。随着对乳腺癌发生、发展机制认识的深入，以及越来越多新药、新方案的问世，晚期乳腺癌患者的生存期不断延长。晚期乳腺癌的治疗进展推动了治疗共识的形成，但与此同时新的争议也在不断发生。本文基于2024年度关键临床研究证据，系统性梳理当前不同分子分型乳腺癌治疗的共识与争议，旨在为临床实践提供更全面的循证医学依据。针对人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案选择，尽管已经有CLEOPATRA研究结果使曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合紫杉类药物的治疗方案成为共识，但是PHILA研究结果提供了曲妥珠单抗和吡咯替尼联合紫杉类药物的新选择。两个研究亚组分析结果也为临床实践的差异化选择提供了参考。在晚期三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的治疗中，对于程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）阳性患者，基于KEYNOTE-355、TORCHLIGHT研究，化疗联合程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂治疗已成为标准推荐。然而，免疫治疗的选择人群、PD-L1阳性标准及免疫治疗药物的对应选择仍存在争议。新的抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）联合PD-L1抑制剂治疗的早期研究显示，不依赖于PD-L1表达，在晚期TNBC患者一线治疗中获得迄今最长的超过1年的无进展生存期（progression-free survival，PFS），可能是未来一线方案的最佳选择。激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为指南推荐的标准一线治疗。但SONIA研究设计对指南推荐和有效药物先用的传统治疗理念提出了挑战，SONIA研究结果提示并非所有的激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗方案都应该选择CDK4/6抑制剂，同时SONIA研究的局限性也猝然显现，即CDK4/6抑制剂治疗失败后的治疗选择目前还无标准推荐，但基于现有循证医学证据建议有靶点突变优选靶点药物治疗，若无靶点突变可选择ADC药物、内分泌治疗等。脑转移是临床治疗的难点，随着更多的药物包括靶向HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）药物和大分子ADC药物被证实对HER2阳性脑转移治疗有效，如何将药物治疗与局部治疗进行有机地结合，是需要深入研究的焦点。ADC药物是目前研发的热点领域，随着ADC药物越来越多，如何选择是目前临床研究的重点。未来的研究需要关注创新药物研发、整合各种治疗手段，给予患者精准个体化治疗，延长患者的生存期。

Study name	Intervention	mPFS vs placebo	mOS vs placebo
PALOMA-1 (n=165)^[18-19]	Patients randomized (1∶1) to palbociclib versus placebo^a as first-line therapy	20.2 months vs 10.2 months (HR=0.49, 95% CI: 0.32-0.75)	37.5 months vs 34.5 months (HR=0.90, 95% CI: 0.62-1.29, P=0.28)
PALOMA-2 (n=666)^[20-21]	Patients randomized (2∶1) to palbociclib versus placebo^a as first-line therapy	27.6 months vs 14.5 months (HR=0.56, 95% CI: 0.46-0.69, P<0.000 1)	53.9 months vs 51.2 months (HR=0.96, 95% CI: 0.78-1.18, P=0.34)
MONARCH-3 (n=493)^[22⇓-24]	Patients randomized (2∶1) to abemaciclib versus placebo^b as first-line therapy	28.2 months vs 14.8 months (HR=0.54, 95% CI: 0.42=0.70)	67.1 months vs 54.5 months (HR=0.75, 95% CI: 0.58-0.97, P=0.03)
MONALEESA-2 (n=668)^[25⇓-27]	Patients randomized (1∶1) to ribociclib versus placebo^a as first-line therapy	25.3 months vs 16.0 months (HR=0.57, 95% CI 0.46-0.70, P=9.63×10^-8)	63.9 months vs 51.4 months (HR=0.76, 95% CI 0.63-0.93, P=0.008)
MONALEESA-3 (n=726)^[28-29]	Patients randomized (2∶1) to ribociclib versus placebo^c as first-line or second-line therapy	20.5 months vs 12.8 months (HR=0.59, 95% CI: 0.48-0.73, P<0.001)	53.7 months vs 41.5 months (HR=0.73, 95% CI: 0.59-0.90)
MONALEESA-7^d (n=672)^[30]	Patients randomized (1∶1) to ribociclib versus placebo as first-line or second-line therapy	23.8 months vs 13 months (HR=0.55, 95% CI: 0.44-0.69, P<0.000 1)	58.7 months vs 48 months (HR=0.76, 95% CI: 0.61-0.96)
DAWNA-2 (n=456)^[31]	Patients randomized (2∶1) to Dalpiciclib versus placebo^b as first-line therapy	30.6 months vs 18.2 months (HR=0.51, 95% CI: 0.38-0.60, P<0.000 1)	The median OS has not yet matured

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表1 CDK4/6抑制剂在激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌中一线治疗相关研究

正文中引用本图/表的段落

Keynote-355研究[10]和TORCHLIGH研究[11]奠定了PD-1抑制剂联合化疗为晚期TNBC的标准一线治疗方案的地位，但是这两项研究对于人群的选择并不一致。KEYNOTE-355研究[10]使用22C3抗体，定义PD-L1阳性为CPS≥10，研究入组患者的PD-L1阳性率为39%；TORCHLIGHT研究[11]使用JS311抗体，定义PD-L1阳性为CPS≥1，入组患者的PD-L1阳性率为56.4%。PD-L1检测用于筛选可能从免疫治疗中获益的患者。但不同研究对于PD-L1阳性的定义存在差异，这影响了临床试验结果的可比性和临床应用的标准化。临床实践中是否要根据特定抗体检测的PD-L1表达水平，选择相应的PD-1抑制剂给予患者治疗，仍有争议。

细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制剂联合内分泌治疗药物，已成为激素受体阳性晚期乳腺癌的一线治疗推荐。目前在国内上市的4种CDK4/6抑制剂分别开展了一线治疗的临床研究（表1），CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗较单药治疗mPFS均有所获益。

本文的其它图/表

表2 TKI药物治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者的临床研究