肿瘤嗜器官性转移的双向选择与共同适应机制
王星, 肖枘伶, 白嘉璐, 蒋德诚, 周飞晗, 罗稀元, 唐玥萌, 赵玉沛
中国癌症杂志
2025, 35 ( 5):
485-495.
DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2025.05.007
肿瘤转移是恶性肿瘤进展过程中最为复杂且影响深远的环节，通常与患者的预后密切相关。约90%的肿瘤相关死亡均与转移有关，且合并转移的实体瘤患者的5年生存率仅为5%~30%。因此，深入理解肿瘤转移的生物学机制，对于揭示肿瘤转移现象的本质并确立新的治疗策略具有重要意义。肿瘤转移的发生需要肿瘤细胞跨越多个生物学屏障，包括脱离原发部位、侵入血管或淋巴管、在血液循环中存活、侵犯远处器官并适应局部环境等多个步骤。为了克服这些挑战，肿瘤细胞必须经历一系列表型转变、基因突变及细胞信号转导通路的异常激活。此外，微环境因素（如血管生成、基质重塑、免疫逃逸等）也在转移过程中发挥关键作用。这些因素相互促进、共同推动了转移灶的形成和生长。嗜器官性转移是肿瘤转移的一种特殊形式。肿瘤细胞与靶器官微环境之间的双向选择与适应性演变，构成了嗜器官性转移的核心驱动因素，涉及细胞-细胞、细胞-基质等多层次的相互作用。具体而言，原位肿瘤的突变位点、信号分子的释放、克服循环压力的能力及与靶器官的信号交流等因素共同调控了嗜器官性转移的选择性。与此同时，靶器官的再生能力、代谢特征、免疫监视机制及基质硬度等因素又进一步促进了转移瘤到达靶器官后的适应性重塑。因此，肿瘤细胞与靶器官之间的双向选择、适应过程构成了一个复杂的动态系统，这为我们理解转移性肿瘤的形成和发展提供了新的视角。目前的研究大多集中在肿瘤转移过程中一些共性生物学特征上。然而，转移性肿瘤的形成不仅依赖于这些共性机制，还与嗜器官性转移的特性密切相关。共性与特性之间的对立统一关系深刻影响着肿瘤转移的最终结果。为此，本文将概述肿瘤转移进程中共性的生物学特征，重点介绍当前对转移瘤和靶器官的双向选择、适应演变机制的认识，最后总结未发生转移的患者转移风险预测模型的构建现状及在合并转移的晚期肿瘤患者综合管理中面临的挑战和机遇，旨在为揭示肿瘤转移的本质、优化临床治疗策略及改善患者预后提供新的理论支持和实践指导。
| Cancer type | Target organs | Genetic mutations | Altered pathways | | Gastric cancer | Peritoneum | ELF3, CDH1 and PIGR mutation | Hippo pathway | | Lung adenocarcinoma | Brain | TP53, EGFR, CREBBP and EPHA5 mutation; TERT amplification | RAS, PI3K, Notch pathway | | Lung adenocarcinoma | Liver | CDKN2A deletion | | | Lung adenocarcinoma | Bone | MYC, YAP1 and MMP13 mutation; CDKN2A/B deletion | RAS pathway | | MSS colorectal cancer | Lung | KRAS mutation | | | Pancreatic cancer | Liver | KRAS mutation | | | Prostate cancer | Bone | AR amplification; PTEN deletion; APC mutation | | | Prostate cancer | Liver | PTEN and RB1 deletion; APC mutation | | | Prostate cancer | Brain | AR amplification | NOTCH pathway | | Prostate cancer | Lung | APC and CTNNB1 mutation | Wnt pathway | | HR+/HER2- breast cancer | Liver | ESR1 mutation | | | HR+/HER2- breast cancer | Bone | CBFB mutation | PI3K pathway | | HR+/HER2- breast cancer | Brain | MAP3K1 mutation | | | Papillary thyroid carcinoma | Bone | BRAF mutation | | | Esophageal cancer | Lung | ERBB2 amplification | | | Melanoma | Lung | NF1 mutation | | | Melanoma | Brain | PTEN mutation | PI3K pathway | | Bladder and urethral cancer | Lung | FGFR3 mutation | |
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表1
与嗜器官性转移相关的基因及通路突变类型
正文中引用本图/表的段落
嗜器官性转移是指肿瘤细胞在转移过程中表现出的对特定器官或组织的选择性迁移和生长倾向，是肿瘤转移复杂性的核心之一。Paget[1]在1889年提出的“种子-土壤”学说指出，肿瘤细胞（“种子”）的恶性特征和转移过程中的器官微环境（“土壤”）之间的相互作用共同决定了转移的发生，揭示了肿瘤细胞与靶器官的双向选择过程。在定植过程中，转移瘤细胞还会经历克隆进化，选择出能够适应新环境的亚群。本文将对肿瘤嗜器官性转移的双向选择与共同适应机制的研究进展进行综述。
肿瘤异质性是介导嗜器官性转移的关键因素，可以分为肿瘤间、肿瘤内和细胞间3个层次。一项针对超过25 000例患者的前瞻性临床队列研究[14]揭示了57种驱动基因突变和10种肿瘤嗜器官性转移之间的关系（表1），很好地反映了肿瘤间异质性在嗜器官性转移形成中的作用。某些驱动基因突变还与嗜器官性转移发生的时间相关，如CDKN2A改变与骨转移发生时间缩短相关，Hippo通路的改变与脑转移发生时间缩短相关[15]。分子分型能够反映肿瘤间的异质性，不同分型具有截然不同的分子特征[16]、转移倾向和临床预后[17]。克隆进化树是研究肿瘤内异质性的重要手段，克隆起源和扩散路径的分析为嗜器官性转移的机制解析提供了新视角[18]。分析多发转移患者的扩散路径发现转移灶细胞既可以来自原发灶，也可以来自其他转移灶[19]。起源于进化树不同位置的基因变异也发挥不同的作用：“主干”突变主要用来驱动转移的快速发生，如肺腺癌中的MDM2扩增、TP53突变[20]及CRC中的ZFP36L2突变[18]；而处于“树枝”的亚克隆突变如肺腺癌中的HIST1H3B扩增则主要赋予细胞在新的转移生态位中的选择性优势[20]。进一步结合全外显子测序、单细胞转录组及空间转录组技术，有助于揭示肿瘤微环境与突变状态的关系，解析肿瘤细胞间异质性的时空演变：Wnt信号转导通路不发生突变的肿瘤细胞可以富集肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）从而更容易发生转移，富集缺氧通路的肿瘤细胞则倾向于介导多克隆转移[19]。基因组数据很难全面解释嗜器官性转移的机制，虽然能够很好地预测乳腺癌和前列腺癌的转移倾向，但在肺癌和结肠癌中表现不佳[21]。另外，靶向治疗往往对特定转移器官有效，但可能引起其他转移部位的不良反应。例如，双膦酸盐能有效地减少骨转移，但在某些情况下也可能会加重乳腺癌的肾上腺转移[22]；DKK1分别基于经典和非经典的Wnt信号转导通路促进乳腺癌的骨转移和抑制乳腺癌的肺转移，突显了转移调控分子对靶器官微环境的依赖性[23]。因此，将既往明确功能的促转移分子置于更大的背景下解析其复杂作用，具有重要意义。
循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）是从原发灶或转移灶脱落下来进入循环系统的肿瘤细胞，通常被认为是促转移的前体细胞[35]，在嗜器官性转移中发挥关键作用[36]。CTC的基因表达和突变状态可以部分解释嗜器官性转移的发生，如KEAP1、KIT、MET突变的乳腺癌CTC利于形成骨转移，而APC、BCL2L11、ESRP1、FLT3则与肺转移相关[37]。CTC的克隆状态在不同器官中也表现出高度异质性。CTC在转移过程中需要克服来自循环系统的各种压力。一般而言，肿瘤细胞簇往往比单个细胞能更有效地引发转移[38]。这种聚集现象是肿瘤细胞的黏附脱落、集体迁移[38]，或在循环过程中单个肿瘤细胞逐渐聚集形成[39]，两种假说互相补充，共同完善肿瘤细胞多克隆迁移的理论。实际上，有证据表明肿瘤细胞的迁移形式（单克隆或多克隆）因转移侵袭部位的不同而异[40]。在CRC、胃癌、食管癌等消化系统肿瘤中，肝、肺转移倾向于完全不同的转移路径，肺转移通过表达斑珠蛋白的肿瘤细胞簇介导的淋巴侵袭来启动，因此淋巴结转移和肺转移都倾向于表现为多克隆性特征[41]，而肝转移则倾向于表现为单克隆性[42]。这可能归因于肝转移基于其特有的门静脉循环，而肺转移需要更长更远的转移路径，伴随着更强的免疫杀伤及循环阻力，因此肺转移倾向于表现“搭便车”现象：无法转移的细胞被具有转移能力的细胞携带形成多克隆肿瘤细胞簇带到肺部[41]。在乳腺癌的血行转移模型中也发现类似特点，乳腺癌肺转移细胞通过CD44-CD44同源相互作用介导多克隆转移，这一过程也涉及斑珠蛋白的参与[39,43]。然而，在胰腺癌嗜器官性转移中，腹膜和膈肌转移保持多克隆性，而肺和肝脏病灶则趋向于单克隆，可能与早期和晚期扩散的病灶行为差异有关[40]。因此，局部器官特异性转移途径和时间依赖性的过程共同影响嗜器官性转移中CTC的克隆状态。
不同器官的转移灶倾向于使用不同的代谢底物去满足能量需要，即代谢灵活性。如肝转移瘤细胞表现为糖酵解关键酶HK2[55]、脂质激酶Pip4k2c[56]及胍乙酸代谢关键酶GATM的高表达[26]；肺转移灶中则更多使用OXPHOS[57]；脑转移灶中则高表达ACSS2将乙酸作为碳源[58]；骨转移细胞倾向于适应骨微环境变化，表达RANKL、OPN（SPP1）等破骨细胞代谢相关的基因[59]。这与靶器官的环境和代谢特点具有高度的统一性和相容性。在此背景下，一方面，转移灶倾向于表现与靶器官类似的基因表达模式，如正常肝细胞具有高水平的HK2和抑制状态的GCK[60]，而胰腺癌肝转移细胞系也表现出增强的HK2和GCKR[24]，以类似的表达模式调控糖酵解代谢过程。另一方面，转移灶和靶器官互相适应，肝脏作为一个糖异生器官，可以为主要依赖丙酮酸脱氢酶激酶1（pyruvate dehydrogenase kinase 1，PDK1）介导的糖酵解的转移性乳腺癌细胞提供一个有利的微环境[61]。肝细胞也可摄取乳酸等肿瘤衍生的代谢产物，并将其转化为其他代谢产物，反馈给癌细胞，以促进其生长。除增强的糖酵解外，乳腺癌肝转移多伴有减弱的OXPHOS、较低的谷氨酰胺氧化水平，反而更多利用谷氨酰胺转变为柠檬酸进而促进脂质的还原性羧化过程[61]。相比而言，在胰腺癌肝转移灶、肺转移灶[12]、乳腺癌肺转移[62]和骨转移灶[61]中则更多地将丙酮酸导入三羧酸循环，以支持OXPHOS过程。除肿瘤细胞外，胰腺癌的癌症干细胞（cancer stem cell，CSC）也发生类似的适应性代谢重塑。Nimmakayala等[63]观察到肝转移中的CSC显示出上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）样表型，以有氧糖酵解和脂肪酸β-氧化为特征，而肺转移中的CSC则表现出ALDH+/CD133+和间充质-上皮转化（mesenchymal-epithelial transition，MET）样表型，主要依赖于OXPHOS。
脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）过程是ATP、NADH、NADPH和FADH2的重要来源，为肿瘤细胞提供生存上的优势，特别是在缺氧、低糖、治疗反应等应激条件下更为重要。由于高氧浓度和接触有毒化合物，肺倾向于表现为高水平的氧化应激状态，而高浓度的活性氧（reactive oxygen species，ROS）会抑制FAO，形成恶性循环，因此如何应对高度氧化应激的环境进而维持FAO是肺转移瘤必须面对的挑战。增加的AKR1B10活性可以保护肿瘤细胞免受氧化应激损伤并允许维持FAO活性，在乳腺癌肺转移生存中发挥关键作用[64]。进一步明确脂肪酸具体发挥作用的类型发现，肝和肺中棕榈酸的水平较高[34]，乳腺癌中棕榈酸的促肝肺转移的作用，一方面通过H3K4me3影响施旺细胞和神经内化实现[34]，一方面通过COT1A氧化产生乙酰辅酶A介导组蛋白乙酰化激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号转导通路实现[65]。除了肝和肺外，腹膜含有丰富的脂肪细胞，腹膜转移灶中与脂肪代谢相关的胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）表达水平显著上调[54]。除了脂质代谢，Rettig等[56]研究发现Pip4kc是肝转移的驱动因素，参与膜磷脂代谢，通过使癌细胞对胰岛素依赖性磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号敏感来发挥作用。
氨基酸代谢过程也呈现明显的器官异质性。来源于乳腺癌的肺转移瘤倾向于利用丝氨酸生物合成酶PHGDH介导丝氨酸生物合成途径来支持mTORC1生长信号[66]。具有高酪氨酸激酶活性和对酪氨酸利用敏感的黑色素瘤细胞容易在肺部定植，通过分泌CXCL1和CXCL2招募中性粒细胞和巨噬细胞以建立肺部转移生态位。而低酪氨酸激酶活性的黑色素瘤细胞在脑转移中表现出强大的增殖能力，通过增强肿瘤浸润巨噬细胞的程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表达实现免疫逃逸[67]。
本文的其它图/表
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