背景与目的：鞘内化疗是治疗实体瘤脑膜转移（leptomeningeal metastases，LM）的主要方法之一。既往的Ⅰ期临床研究证实了鞘内程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂治疗黑色素瘤LM的安全性和潜在疗效。系统化疗联合PD-1抑制剂的协同抗肿瘤作用已被广泛认可。本研究旨在探索鞘内注射培美曲塞联合PD-1抑制剂治疗实体瘤LM的安全性及可行性。 方法：以广州医科大学附属惠州医院/惠州市第三人民医院收治的实体瘤LM患者为研究对象，采用“3+3”剂量递减策略，寻找推荐的安全给药剂量。培美曲塞给药方案为初始诱导治疗2次/周，连续2周；随后巩固治疗1次/周，连续4周；治疗有效的患者给予每个月1次维持治疗。PD-1抑制剂给药从第4次培美曲塞给药开始，每2周1次，连续6周；随后对治疗有效的患者，与培美曲塞同时给予每个月1次维持治疗。单次给药起始剂量为PD-1抑制剂（特瑞普利单抗）40 mg、培美曲塞15 mg。主要研究终点为安全性及推荐给药剂量，安全性基于不良反应进行评估。同时观察临床有效率（clinical response rate，CRR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）和总生存期（overall survival，OS）。本研究经广州医科大学附属惠州医院/惠州市第三人民医院伦理委员会审批通过（伦理编号：2024-KY-029-01）。 结果：2024年6—9月共入组7例患者（男性3例，女性4例，中位年龄57岁），包括非小细胞肺癌6例和乳腺癌1例。所有患者的脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）细胞学检查结果均为阳性。6例存在LM相关神经功能障碍。5例存在LM相关影像学异常。6例完成诱导及巩固治疗并接受维持治疗。1例因细菌性脑膜炎未完成巩固期最后1次PD-1抑制剂鞘内给药，感染控制后接受维持治疗。总不良反应发生率为100%（7/7），包括骨髓抑制7例（100.00%）、转氨酶升高3例（42.86%）、乏力2例（28.57%）和甲状腺功能减退1例（14.29%）。其中3级不良反应发生率为42.86%（3/7），全部为骨髓抑制。免疫相关不良反应（immune-related adverse event，irAE）发生率为14.29%（1/7），为Ⅱ级甲状腺功能减退。未见剂量限制毒性（dose-limiting toxicity，DLT）发生，推荐剂量为PD-1抑制剂40 mg联合培美曲塞15 mg。3例患者神经功能改善，1例CSF细胞学检查结果转阴，2例影像学缓解。根据神经肿瘤疗效评估（response assessment in neuro-oncology，RANO）标准，CRR为57.14%（4/7），DCR为100%（7/7）。3例出现远隔效应，分别表现为脑转移灶、原发肺病灶及纵隔淋巴结缩退。截至2025年4月10日，1例死亡，中位随访时间为7.7（5.9~9.3）个月。中位OS未达到。6个月OS率为85.71%。 结论：鞘内注射培美曲塞联合PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌等实体瘤LM患者显示出良好的安全性和可行性，并且具有潜在的临床疗效。