摘要： ［简评］
　　JACOB研究是继ToGA研究之后又一项针对人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性的转移性胃癌的重磅研究，旨在评价另一不同机制的HER2抑制剂-帕妥珠单抗，加入标准一线方案曲妥珠单抗加双药化疗，是否能协同增效、进一步延长HER2阳性转移性胃癌患者的生存时间。遗憾的是，尽管双靶向HER2治疗组的总生存时间（overall survival，OS）较对照组延长3.3个月，但差异无统计学意义（P=0.057）。对于该研究，有以下几个问题值得
我们关注与思考：
　　⑴ 本研究设计是基于针对HER2阳性晚期乳腺癌的CLEOPATRA研究的喜人结果，帕妥珠单抗的加入较曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长了晚期乳腺癌患者的生存期。然而，JACOB研究未能复制帕妥珠单抗在乳腺癌中展现的生存获益。这提示HER2信号通路在胃癌与乳腺癌中的生物学特性的差异，HER2阳性胃癌的异质性高，或许单纯评估HER2蛋白的表达及基因扩增并非判定HER2驱动的最优手段，是否存在其他生物标志物可协助筛选抗HER2治疗的获益人群，HER2阳性胃癌是否还并存其他驱动基因甚至强于HER2的驱动基因，值得进一步探索。
　　⑵ 令人更遗憾的是，除性别与ECOG评分的亚组分析外，各探索性预设亚组均未得到阳性结果。不过，研究尚缺乏一些可能影响结果的亚组信息，如有无腹膜转移，原发灶与转移灶HER2状态的分层等。
　　⑶ 该研究沿用ToGA研究中的化疗方案顺铂与氟尿嘧啶类药物，然而目前对于晚期胃癌的一线化疗方案有更优选择，如更换骨架化疗药物为奥沙利铂，是否会有更好的结果，值得关注。
　　⑷ 抗血管生成药物是晚期胃癌治疗的后线选择，如Roviello教授和Generali教授对该研究的评论中所说，尽管两组中后线应用雷莫芦单抗的比例均等（5%~6%），但理论上抗血管治疗有可能逆转抗HER2治疗的耐药，因此后线应用雷莫芦单抗的人群可能对最终OS的分析有一定影响。
　　尽管拉帕替尼、TDM-1在胃癌中的研究均是阴性结果，但对于HER2阳性胃癌的最优治疗方案一直在持续探索。虽然JACOB研究再次显示了阴性结果，但在现阶段仍不能完全否定帕妥珠单抗在HER2阳性胃癌中的作用，正在进行的欧洲癌症治疗研究组织的INNOVATION研究是一项针对HER2阳性可切除胃癌的新辅助治疗的Ⅱ期临床研究，旨在比较双靶向HER2药物联合化疗，曲妥珠单抗联合化疗与标准化疗新辅助治疗HER2阳性胃癌的病理缓解率。期待INNOVATION研究能为帕妥珠单抗在HER2阳性胃癌中的作用提供更多的证据。