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曲妥珠单抗辅助改良DOF双周方案对顺铂耐药的胃癌患者血清肿瘤标志物及生存率的影响分析

李晶, 郑磊, 高钰

中国癌症杂志 2024, 34 (3): 286-292. DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2024.03.006

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背景与目的：曲妥珠单抗的耐药发生率相对较低，可以作为辅助治疗提高临床疗效，既往多用于治疗乳腺癌，在其他癌症中的应用研究较少。本研究旨在探讨曲妥珠单抗辅助改良DOF双周方案对顺铂耐药的胃癌患者血清肿瘤标志物和生存率的影响，以期为顺铂耐药的胃癌患者的临床治疗方式选择提供更多参考。方法：选择2017年1月—2019年1月哈励逊国际和平医院收治的80例顺铂耐药的胃癌患者作为研究对象，按随机数字表法均分为观察组和对照组，均接受改良DOF双周方案治疗，观察组在此基础上加上曲妥珠单抗辅助治疗。比较两组的血清肿瘤标志物[血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、CA72-4]、血清新生血管标志物[血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、色素上皮衍生因子（pigment epithelial derived factor，PEDF）、血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）]、生化指标[N端脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、丙氨酸转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）]、不良反应及生存率。本研究经哈励逊国际和平医院伦理委员会审查批准（编号：20160511）。结果：治疗后，两组的CEA、CA19-9及CA72-4较治疗前下降，且观察组的CEA、CA19-9及CA72-4检测值均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。治疗后，两组的VEGF、PEDF及Ang-2较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.01）；两组治疗前后的VEGF、PEDF及Ang-2差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前后的NT-proBNP、AST、BUN及ALT差异无统计学意义（P>0.05）。两组的乏力、胃肠道反应、骨髓抑制发生人数占比及不良反应总发生率差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后5年，观察组存活11例（27.5%），死亡29例（72.5%）；对照组存活3例（7.5%），死亡37例（92.5%），观察组的中位生存期为2年（95% CI：1.8 ~ 2.2），对照组的中位生存期为1年（95% CI：0.6 ~ 1.4），观察组1 ~ 5年存活率高于对照组，差异有统计学意义（log-rank χ² = 13.853，P = 0.001）。结论：在顺铂耐药胃癌患者的临床治疗中采用曲妥珠单抗辅助改良DOF双周方案能降低血清肿瘤标志物表达水平，提升患者的5年生存率，且用药安全性较高。

Group	Case n	Fatigue	Gastrointestinal reaction	Myelosuppression	The total incidence
Observation group	40	2 (5.00)	4 (10.00)	2 (5.00)	8 (20.00)
Control group	40	2 (5.00)	2 (5.00)	1 (2.50)	5 (12.50)
χ² value		0.001	1.802	0.312	2.067
P value		1.000	0.179	0.577	0.151

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表2 比较两组的不良反应发生情况

正文中引用本图/表的段落

胃癌是一种起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，常见临床症状为消化不良、上腹痛及饱胀不适等，随着疾病发展部分患者可能会出现呕血、黑便等症状，严重影响身体健康，甚至危及生命 [1]。顺铂是较常见的胃癌化疗用药，可达到较显著的癌细胞消灭效果，可控制疾病、抑制癌细胞转移 [2]。但在实际诊疗过程中，部分患者可能会发生顺铂耐药 [3]。改良DOF双周方案主要由多西他赛、奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶联合构成，在胃癌中可达到较理想的化疗效果 [4]。但对无法接受手术治疗且有顺铂耐药性的胃癌患者而言，单一改良DOF双周方案的疗效有限。曲妥珠单抗是针对人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）膜外部分的单克隆抗体，可阻断HER2的信号转导通路，进而达到抑制肿瘤细胞生长和增殖、促进肿瘤细胞凋亡的目的 [5-6]。目前国内相关研究多集中在改良DOF双周方案、曲妥珠单抗单一治疗方式在胃癌中的应用，联合用于顺铂耐药的胃癌患者中的研究较少。所以本研究拟将顺铂耐药的胃癌患者作为干预对象，比较改良DOF双周方案和改良DOF双周方案联合曲妥珠单抗的实际疗效，旨在探讨联合治疗方案对肿瘤标志物和生存率的影响，以期为顺铂耐药的胃癌患者的临床治疗方案选择提供参考。

采用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析。计量数据均符合正态分布，以x±s表示，采用独立样本t检验进行组间比较，采用配对样本t检验进行组内比较；计数数据以n（%）表示，进行χ2检验；采用Kaplan-Meier法进行生存分析，组间比较采用log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。采用GraphPad Prism 8绘制柱状图。

两组的乏力、胃肠道反应、骨髓抑制发生人数占比及不良反应总发生率差异均无统计学意义（P>0.05）。及时给予对症处理，症状显著消退，未对临床诊疗结局造成显著影响（表2）。

改良DOF双周方案是近年来较新型的一种化疗方式，通过联用多西他赛、奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶可在较短时间内达到较显著的肿瘤抑制效果，药物在促进癌细胞凋亡的同时，进一步抑制癌细胞增殖和转移 [11]。曲妥珠单抗是一种靶向治疗药物，可通过调节HER2表达水平及作用，达到促进癌细胞凋亡的治疗目的，是治疗晚期胃癌的重要手段 [12]。所以为进一步提升顺铂耐药胃癌患者的临床疗效，本研究将曲妥珠单抗辅助改良DOF双周方案用于顺铂耐药胃癌患者的临床诊疗中，结果显示，治疗后，两组的CEA、CA19-9、CA72-4、VEGF、PEDF及Ang-2较治疗前下降（P<0.05），观察组治疗后的CEA、CA19-9及CA72-4均低于对照组（P<0.05）；两组治疗前后的VEGF、PEDF及Ang-2差异无统计学意义（P>0.05），提示采用此联合治疗方式能提升肿瘤抑制效果，且加入曲妥珠单抗辅助治疗后不会对新生血管抑制效果造成过多影响。曲妥珠单抗是抗HER2的单克隆抗体，主要是通过阻止人表皮生长因子与HER2的结合，阻断癌细胞的生长 [13]。HER2作为原癌基因，主要发挥促进肿瘤生长的作用，与正常皮肤、表皮细胞的生长演化也密切相关。曲妥珠单抗可靶向作用于HER2，通过抑制转运蛋白对细胞内外物质的转运作用，加速癌细胞凋亡，从而抑制癌细胞增殖。朱麒等 [14]研究显示，在常规SOX化疗基础上采取曲妥珠单抗治疗，治疗组胃癌患者的CEA、CA19-9及CA72-4更低，与本研究结论一致。李红等 [15]将曲妥珠单抗用于HER2阳性晚期胃癌中，结果显示，辅助组治疗后的CEA、CA19-9及CA72-4低于常规组，说明给予曲妥珠单抗治疗能帮助胃癌患者达到更显著的血清肿瘤标志物改善效果，与本研究结论一致。本研究在改良DOF双周方案基础上给予曲妥珠单抗治疗后，观察组患者的血清肿瘤标志物表达水平改善更显著，癌细胞转移得到一定控制。不良反应方面，本研究结果显示，两组治疗前后的NT-proBNP、AST、BUN及ALT检测值差异无统计学意义（P>0.05），乏力、胃肠道反应、骨髓抑制发生人数占比及不良反应总发生率差异也无统计学意义（P>0.05），提示在改良DOF双周方案基础上加上曲妥珠单抗辅助治疗不会引起过多不良反应。除此之外，使用曲妥珠单抗后部分患者还可能出现发热、寒战、呼吸困难、心脏毒性及皮肤反应等不良反应，需及时给予物理降温、保温、吸氧或停止用药等干预措施，以减少药物不良反应对患者机体的损害。本研究结果显示，观察组的1 ~ 5年存活率高于对照组（P<0.05），提示此联合治疗方案对提升顺铂耐受胃癌患者的生存率有积极影响。选择在改良DOF双周方案治疗基础上加上曲妥珠单抗进行靶向治疗的原因，一是曲妥珠单抗仅作用于HER2，利于降低药物不良反应，用药安全有一定保障，对促进疾病康复、提高临床疗效均有积极影响；二是曲妥珠单抗通过切断肿瘤生长和增殖条件，进一步提高抗癌效果，对延长患者的生存期有一定价值。

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