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中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2024年版)
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会
中国癌症杂志    2024, 34 (3): 316-333.   DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2024.03.010
摘要   (103 HTML10 PDF(pc) (2312KB)(179)  

中国乳腺癌患者发病年龄较轻,60%的女性患者在诊断时为绝经前。与绝经后相比,未绝经女性卵巢功能旺盛,可持续大量分泌雌激素、促进乳腺癌细胞增殖。卵巢功能抑制(ovarian function suppression,OFS)已用于乳腺癌临床治疗数十年,大量循证证据表明,单用OFS和加用OFS均可降低未绝经女性乳腺癌的复发风险并改善生存。部分OFS研究的长期随访数据(SOFT/TEXT研究12和13年随访、STO-5研究20年随访、亚裔人群的ASTRRA研究8年随访)近期陆续公布,进一步证实对于早期乳腺癌患者加用OFS可显著降低10年以上的复发风险,提高治愈可能。monarchE和NATALEE研究显示,部分CDK4/6抑制剂叠加在绝经前早期乳腺癌患者含有药物去势[促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analog,GnRHa)]的辅助内分泌治疗方案时仍可进一步增加生存获益。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会召集了国内乳腺癌治疗领域的临床专家,在2021年版的基础上共同商讨编制了《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2024年版)》。本共识建议,GnRHa仍作为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌OFS方式的首选。GnRHa联合内分泌治疗基础上添加特定CDK4/6抑制剂的激素受体阳性绝经前乳腺癌获益人群包括:淋巴结阳性,淋巴结阴性且满足任一条件[G3,G2伴Ki-67增殖指数≥20%,G2伴多基因检测(21基因评分、Prosigna PAM50、MammaPrint、EndoPredict)高危]。本共识也认可将2023年St.Gallen共识中有化疗指征的风险因素作为OFS适用判定标准之一。GnRHa用药推荐根据激素受体阳性乳腺癌患者化疗前的卵巢功能状态进行决策。如果考虑卵巢保护,推荐GnRHa同步化疗,不影响患者生存获益;如果不考虑卵巢保护,GnRHa同步化疗和GnRHa在化疗结束后序贯使用均被认可,后者更为推荐。围绝经期患者的内分泌治疗建议参照绝经前方案。GnRHa辅助内分泌治疗的时长建议为5年。中高危患者完成5年联合GnRHa的内分泌治疗后,如果未绝经且耐受性良好,可考虑继续2~5年联合GnRHa的内分泌治疗或单用2~5年选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)治疗。辅助治疗方案中添加GnRHa安全可耐受,推荐应用前和患者充分沟通药物的使用方法和可能的不良事件,安全性管理有助于提高患者的依从性。对于接受药物去势的患者,在去势过程中不推荐常规监测雌激素水平,如怀疑不完全的OFS(包括改变用法如注射人员缺乏该药物熟练注射经验、更换剂型或出现某些可能提示卵巢功能恢复的生理变化如月经恢复或更年期症状的周期性波动时),可进行雌激素水平测定以辅助决策。绝经前乳腺癌患者如有需求,无论激素受体阳性或阴性,均可使用GnRHa保护卵巢功能,降低卵巢功能早衰的发生风险,减少生育能力损害,推荐化疗前至少1周开始使用GnRHa,每28 d 1次,直至化疗结束后2周给予最后1剂。针对激素受体阳性乳腺癌患者开展的临床试验,不推荐仅纳入绝经后人群,也应当探索GnRHa应用条件下的绝经前人群,以明确试验药物对这类患者的实际效应。另外本共识还新增了早期/局部晚期乳腺癌患者OFS药物应用的全程管理路径,以期进一步助力临床决策。


子宫完整患者的判定标准 对于因各种原因导致子宫不完整或子宫切除患者的判定标准
⑴ 年龄≥50岁,化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少12个月,且E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平 ⑴ 年龄≥50岁,化疗后满1年,且1年内至少连续3次测定E2及FSH水平均达到绝经后水平
⑵ 年龄在45~50岁,化疗后或在服用SERM药物期间闭经至少24个月,且E2及FSH水平连续测定至少3次均达到绝经后水平 ⑵ 年龄在45~50岁,化疗后满2年,且2年内测定E2及FSH水平至少连续3次均达到绝经后水平
⑶ 年龄<45岁,由于卵巢功能恢复的概率较大,原则上不适用本标准 ⑶ 年龄<45岁,由于卵巢功能恢复的概率较大,原则上不适用本标准
⑷ 上述标准中,年龄可参考患者家族女性平均停经年龄做出个体化调整
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表2 经治的乳腺癌患者绝经状态的判定标准
正文中引用本图/表的段落
根据国外指南 [20,25-26]制定的绝经状态判定标准见表1,结合中国女性实际绝经的中位年龄和临床实践的可操作性制定的绝经状态判定标准见表2。需要注意的是,正在接受GnRHa治疗的患者无法确定绝经状态;化疗前未绝经者,即便化疗后闭经,也不能判断其为绝经后状态。围绝经期是从月经正常到绝经的过渡状态。围绝经期的初期会出现月经周期不规律(与既往周期时间相差≥7 d)、存在无排卵周期与排卵周期交替、伴FSH升高,持续到闭经12个月后结束 [27]。化疗或内分泌治疗后闭经的患者需反复测定FSH和E2水平,确认其为绝经后状态时方能应用AI。绝经前患者使用AI存在两个方面的问题:AI相关的绝经前雌激素水平可以使AI疗效降低、失效甚至可能增加乳腺癌的复发风险;AI的促排卵作用可以导致非预期怀孕。有研究 [28]显示,化疗闭经患者的绝经判定可能需要至少8个月的等待时间,年龄<45岁的亚洲女性的等待时间可长达2年。
表2所示的绝经状态判定标准适用于中国部分乳腺癌患者在手术治疗时或药物治疗前并未达到停经的状态,但在接受化疗和(或)内分泌治疗中或过程后月经不再来潮者 [29]。推荐的激素水平检测时间间隔以>1个月为宜,激素水平受到不同测量仪器和方法的影响,建议依据测定单位具体设备所附注的绝经后参考值范围,原则上参考值暂时推荐为:FSH>40 U/L且E2<110 pmol/L(或<30 pg/mL) [30]。
2023年ASCO大会公布了NATALEE研究 [16]预设的中期疗效判定终点无侵袭性疾病生存(invasive DFS,iDFS)的第2次分析结果,该研究旨在探索瑞波西利联合内分泌治疗±戈舍瑞林对于存在复发风险的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性早期乳腺癌患者(纳入人群为ⅡA期:N0伴G2且高危[Ki-67增殖指数≥20%/21基因评分≥26分或其他高危基因特征),N0伴G3,N1;ⅡB期:N0或N1;Ⅲ期]的疗效,对于纳入的绝经前患者,加用戈舍瑞林进行药物去势,中位随访27.7个月,瑞波西利联合方案绝对iDFS获益为3.3%,与对照组相比,瑞波西利联合方案使疾病进展风险降低25.2%。2023年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)大会更新结果 [17]显示,绝经前亚组分析与主要结果一致,与对照组相比,瑞波西利联合方案使疾病进展风险降低27.8%。最新的NATALEE研究结果 [18]支持瑞波西利+非甾体类AI±戈舍瑞林作为Ⅱ期或Ⅲ期激素受体阳性/HER2阴性早期乳腺癌复发风险患者(包括淋巴结阴性疾病患者)的新治疗选择。
*:基于monarchE研究和NATALEE研究证据更新,其中瑞波西利未获批早期乳腺癌适应证,阿贝西利早期乳腺癌适应症为联合内分泌治疗(他莫昔芬或芳香化酶抑制剂)用于激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、高复发风险的早期乳腺癌患者的辅助治疗,monarchE研究的B队列人群添加阿贝西利是否获益尚不明确;#:基于POEMS研究、PROMISE-GIM6研究、2018年J Clin Oncol的meta分析和2015年JAMA的随机对照临床试验证据更新。根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》进行术后辅助化疗的推荐或豁免;当ER 1% ~ 10%低表达,或ER阴性/PR阳性时,考虑内分泌敏感性低,内分泌强化或延长的证据不充分;围绝经期患者应按照化疗前的激素水平、参照绝经前患者的治疗,需要联合OFS的患者,在2 ~ 5年OFS+内分泌治疗期间,如果明确判断达到了绝经状态,则方案转化为AI;患者存在BRCA1/2胚系突变情况治疗请参考OlympiA研究 [72],此处不再详细展开;STEPP复发风险评分工具:评分大于1.42分的患者为复发中高危风险人群,中高危风险人群选择5年OFS联合AI的获益优于OFS联合TAM或TAM单药。
本文的其它图/表