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宫颈病变中HPV DNA检测与IHC检测P16蛋白的关联性研究

王皓晨, 贾利晴, 杨瑜, 王乾, 郁成礼, 田田, 毕蕊, 涂小予, 柏乾明, 朱晓丽, 周晓燕, 任敏

中国癌症杂志 2025, 35 (3): 298-308. DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2025.03.006

摘要（55）

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背景与目的：人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染状态在宫颈癌前病变诊断和宫颈癌分型中具有重要意义，而在宫颈病变中高危型（high-risk，HR）HPV感染通常与P16蛋白的过表达密切相关，因此在临床上对组织样本进行病理学诊断时将免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测的P16蛋白表达作为判断HPV感染情况的重要依据，但两者之间仍有部分不一致，其相关性有待深入研究，以更好地指导临床实践。方法：回顾性收集复旦大学附属肿瘤医院2020年1月—2023年12月进行宫颈活检或手术的618例患者的临床病理学资料（伦理批号：050432-4-2307E），采用聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）反向点杂交法检测HPV DNA多亚型，包括HR和低危型（low-risk，LR）；采用IHC检测P16蛋白水平，比较两者的一致率，评估P16表达在判断HPV感染时的灵敏度和特异度。618例宫颈病变患者中，宫颈鳞癌92例，宫颈腺癌257例，高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIL）79例，低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL）105例，慢性宫颈炎85例。结果：在宫颈鳞癌中，HR-HPV和P16的阳性率分别为88.0%（81/92）和91.3%（84/92），一致率为90.2%（83/92），P16在判断HR-HPV感染中的灵敏度和特异度为96.3%和45.5%；在宫颈腺癌中，HR-HPV和P16的阳性率分别为54.5%（140/257）和58.8%（151/257），一致率为82.5%（212/257），P16在判断HR-HPV感染中的灵敏度和特异度为87.9%和76.1%；在HSIL中，HR-HPV和P16的阳性率分别为75.9%（60/79）和70.9%（56/79），一致率为82.2%（65/79），P16在判断HR-HPV感染中的灵敏度和特异度为85.0%和73.7%；在LSIL中，HR-HPV和P16的阳性率分别为73.3%（77/105）和8.5%（9/105），一致率为33.3%（35/105），P16在判断HR-HPV感染中的灵敏度和特异度为10.4%和96.4%；在慢性宫颈炎中，HR-HPV和P16的阳性率分别为20.0%（17/85）和0.0%（0/85），一致率为80.0%（68/85），P16在判断HR-HPV感染中的灵敏度和特异度为0.0%和100.0%。在宫颈鳞癌、宫颈腺癌及HSIL中P16阳性与HPV16/18呈显著正相关（P=0.000），而在LSIL及慢性宫颈炎中无显著相关性（P>0.05）。结论：在宫颈鳞癌及宫颈腺癌中，P16阳性表达与HPV DNA阳性（HPV感染）的一致率较高，尤其P16表达与HPV16/18亚型感染显著相关。HSIL中P16阳性表达可以初步反映HPV感染情况，但在LSIL及慢性宫颈炎中，P16表达难以准确地反映HPV感染情况。P16与HPV DNA检测不一致可能受感染亚型、病理学类型、样本质量等多种因素影响，实际工作中应仔细分析或用多种方法确定HPV的感染状态。

Item	HPV16/18⁺	HPV non-16/18⁺	HPV^-
P16⁺	116 (89.2)	7 (63.3)	28
P16^-	14 (10.8)	4 (63.4)	88
Case n	130	11	116

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表6 宫颈腺癌中P16与HPV16/18亚型的相关性分析

正文中引用本图/表的段落

在257例宫颈腺癌中，HPV阳性141例，阳性率为54.9%。HR-HPV阳性140例，阳性率为54.5%，LR-HPV阳性1例，阳性率为0.4%。IHC-P16阳性151例，阳性率为58.8%。其中HPV16亚型68例（68/140，48.6%），HPV18亚型62例（62/140，44.3%）。140例HR-HPV阳性病例中123例同时表现为P16阳性，P16在宫颈腺癌中反映HR-HPV感染的灵敏度为87.9%，特异度为76.1%（表5）。P16与HR-HPV检测的总体一致率为82.5%（212/257）。P16与HR-HPV结果差异无统计学意义且两种检测方法具有高度相关性（P>0.05，Kappa=0.644）。对45例HR-HPV与P16结果不一致的病例进行分析，17例HR-HPV阳性而P16阴性病例中，15例诊断为腺癌（未进一步分类），1例为黏液腺癌，1例胃型腺癌，其中该例胃型腺癌明确诊断为非HPV相关型，且未合并其他宫颈病变，IHC结果P16阴性，但HPV为31亚型（图3A~3C）；28例P16阳性而HR-HPV阴性病例中，16例为腺癌（未进一步分类），6例腺癌（非特指），7例腺癌（透明细胞型），1例胃型腺癌，其中该例胃型腺癌为P16强阳性，HPV阴性（图3D~3F）。进一步分析P16阳性与HPV16/18的相关性，发现在宫颈腺癌中，P16表达与HPV16/18阳性具有显著相关性（r_s=0.654，P<0.000 1，表6）。

对于宫颈腺癌而言，新版世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分类[18]更着重强调依据HPV感染进行分类，即HPV相关性腺癌和非HPV相关性腺癌，HPV相关性腺癌中，普通型占60%~80%，黏液型占5%~10%；非HPV相关性腺癌则以胃型腺癌为主，其次为子宫内膜样腺癌及少量中肾型腺癌。目前大多医疗机构仍根据形态学表现及P16蛋白水平和Ki-67增殖指数初步推断其与HPV的相关性[8]。P16在宫颈腺癌中的阳性率为60%~80%[19]，本研究对257例宫颈腺癌进行分析发现，P16阳性率为58.8%，与现有研究结果基本一致。通过P16作为HPV阳性的判断依据时，141例HPV阳性病例中，仅有123例表现为P16阳性，其灵敏度为86.9%，特异度为76.1%。胃型腺癌作为最常见的非HPV相关性腺癌，HPV及P16多为阴性，本研究中2例明确诊断为胃型腺癌，1例出现P16弥漫阳性，1例为HR-HPV31亚型，提示在宫颈腺癌的HPV感染检测中P16蛋白和HPV-DNA检测都有可能出现假阳性的可能。有文献[20]指出，26%的健康人群中存在HPV感染，如出现长期慢性炎症、机体免疫低下等因素时，瞬时感染的HPV仍处于游离状态，虽然未整合至上皮细胞的宿主DNA中，但此时HPV检测仍可能出现阳性结果，这也是非HPV相关性腺癌中，HPV检测仍可能为阳性的原因之一。同时有研究[21]指出，通过显微切割，对肿瘤组织精确分离，提取肿瘤组织DNA时避免周缘上皮组织的干扰，能够降低非HPV相关性腺癌中HPV的阳性率。同时，P16作为间接反映HPV感染的检测指标，P16的表达受多种因素调节。因此在宫颈腺癌中，病理科医师在判断HPV感染情况时，不能够完全以宫颈鳞癌P16表达模式推断HPV感染情况，一方面应充分认识到非HPV相关性腺癌患者仍存在HPV潜在感染可能，但该感染并非直接致癌因素[21]；另一方面P16可能因其他机制导致高表达而非HPV感染所致。对于两者不一致或与病理学形态不一致的病例除了对相关检测（IHC和PCR）结果进行仔细复核，还可采用HR-HPV E6/E7 mRNA等方法进一步验证，特别是在非HPV相关性腺癌中如出现P16或HPV DNA阳性的情况时。

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