Please wait a minute...
图/表 详细信息
乳酸调控肿瘤恶性进程的研究进展
王智凌, 陈万金, 程胜桃
中国癌症杂志    2025, 35 (11): 1067-1075.   DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2025.11.009
摘要   (23 HTML4 PDF(pc) (2474KB)(9)  

恶性肿瘤作为全球公共卫生领域的重大挑战,迫切需要创新诊疗策略。乳酸作为肿瘤细胞糖酵解的重要代谢产物,不仅是能量代谢中间体,更以“代谢底物”和“信号分子”的双重身份参与肿瘤恶性进程的调控。具体而言,乳酸可通过单羧酸转运体(monocarboxylate transporter,MCT)介导的“乳酸穿梭”实现代谢物跨细胞分配,并借助组蛋白乳酰化修饰调控表观遗传,从而构建能量代谢、氨基酸代谢及脂代谢网络增强肿瘤细胞的代谢可塑性。在免疫调控层面,乳酸诱导T细胞向免疫抑制表型转化,阻碍CD8+ T细胞记忆分化并削弱细胞毒性。同时,乳酸不仅能够降低自然杀伤(natural killer,NK)细胞的免疫效能,还通过诱导线粒体功能障碍触发凋亡,为转移灶创造免疫豁免生态位。此外,高水平乳酸激活多条信号转导通路,募集并诱导巨噬细胞向M2型转化,构建免疫逃逸微环境。治疗策略方面,当前研究围绕乳酸代谢的关键环节展开多维度探索。抑制乳酸合成已成为逆转肿瘤代谢优势的重要治疗策略,通过靶向调控乳酸生成和转运的关键分子,减少肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中乳酸的蓄积,从而削弱其对代谢重编程的驱动作用。此外,促进乳酸分解是当前极具潜力的代谢干预新方向,借助于生物酶或仿生催化系统,新型药物能够增强局部乳酸的清除效率,缓解酸性TME对免疫功能的抑制。本文系统综述乳酸介导的代谢-免疫调控网络,并探讨靶向乳酸通路的精准治疗策略,旨在打破肿瘤细胞的代谢适应性优势与免疫逃逸之间的恶性循环,为探索更高效的抗肿瘤疗法提供系统性的研究方向和转化思路。



View image in article
图1 乳酸重塑肿瘤细胞代谢过程的示意图
正文中引用本图/表的段落
肿瘤细胞具有独特的能量代谢模式,以满足其较高的能量需求,而乳酸在其中发挥重要的调控作用(图1A)。有研究[13]表明,TME中的乳酸经MCT1进入肿瘤细胞后,作为三羧酸循环的主要碳源,其对三羧酸循环的贡献度显著高于葡萄糖。同时,细胞内乳酸蓄积可诱导丙酮酸脱氢酶磷酸化,从而抑制线粒体氧化磷酸化活性。进一步研究[14]发现,乳酸通过下调线粒体核糖体蛋白抑制氧化磷酸化,并上调紧密连接蛋白1表达以促进肿瘤细胞侵袭。这种针对三羧酸循环与氧化磷酸化的双重调控,使肿瘤细胞能够动态调整代谢模式,最大化代谢灵活性(图1B)。
多项研究[18-19]表明,谷氨酰胺代谢与肿瘤转移及侵袭密切相关。而乳酸通过抑制脯氨酰羟化酶稳定缺氧诱导因子-2α(hypoxia-inducible factor-2α,HIF-2α)并激活HIF-2α/c-Myc信号轴[20]。该信号轴进一步上调转运谷氨酰胺的丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运载体2和谷氨酰胺酶1的表达,驱动谷氨酰胺的高效摄取和代谢,以满足癌细胞的代谢需求[21]。乳酸还充当旁分泌信号转导剂,在氧化癌细胞中产生假性缺氧反应以激活HIF-1α。随后,HIF-1α上调谷氨酸转运蛋白SLC1A1/SLC1A3和谷氨酸受体GRIA2/GRIA3的表达,进而募集SRC家族激酶(如Lyn、Fyn)并触发下游PI3K/AKT和MAPK/ERK通路(图1C),最终增强癌细胞增殖、迁移及侵袭潜能[22]。
高水平乳酸介导的乳酸化还可以重塑丝氨酸代谢[23]。Lu等[24]研究发现,乳酸通过促进IGF2BP3在K76位点的乳酰化修饰,增强磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2介导的糖异生活性。随后,进一步将碳通量重定向至丝氨酸代谢,促进谷胱甘肽(glutathione,GSH)/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)的从头合成以增强肿瘤细胞的抗氧化能力。最新研究[25]揭示,乳酸可通过诱导丝氨酸羟甲基转移酶2发生乳酰化修饰,正向调控其蛋白表达水平。丝氨酸羟甲基转移酶2通过催化丝氨酸的一碳单位转移至四氢叶酸,进而参与亚甲基四氢叶酸脱氢酶2及亚甲基四氢叶酸脱氢酶1样催化的叶酸代谢循环(图1C),协同驱动肿瘤的恶性表型。
乳酸还通过激活TSP1-TGF-β2自分泌信号环路,调节脂肪酸摄取及脂代谢,进而介导多维度促癌效应。有研究[30]表明,激活的TGF-β2通过激活脂肪酸转运蛋白CD36,显著增强肿瘤细胞对棕榈酸酯等游离脂肪酸的摄取效率。同时,脂肪酸经线粒体β-氧化生成乙酰辅酶A,促进SMAD2乙酰化并诱导上皮-间充质转化,赋予肿瘤细胞间充质样侵袭性表型。进一步研究[31-32]发现,乳酸-TGF-β2轴能够促进脂滴合成关键酶PLIN2的表达,从而提升脂质储存能力。脂滴的动态积累一方面为脂肪酸β-氧化和膜磷脂合成提供代谢前体,支持肿瘤细胞快速增殖;另一方面,通过隔离外源性游离脂肪酸,拮抗脂毒性诱导的内质网应激,进而增强肿瘤细胞的生存能力(图1D)。
本文的其它图/表