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乳酸调控肿瘤恶性进程的研究进展
王智凌, 陈万金, 程胜桃
中国癌症杂志    2025, 35 (11): 1067-1075.   DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2025.11.009
摘要   (23 HTML4 PDF(pc) (2474KB)(9)  

恶性肿瘤作为全球公共卫生领域的重大挑战,迫切需要创新诊疗策略。乳酸作为肿瘤细胞糖酵解的重要代谢产物,不仅是能量代谢中间体,更以“代谢底物”和“信号分子”的双重身份参与肿瘤恶性进程的调控。具体而言,乳酸可通过单羧酸转运体(monocarboxylate transporter,MCT)介导的“乳酸穿梭”实现代谢物跨细胞分配,并借助组蛋白乳酰化修饰调控表观遗传,从而构建能量代谢、氨基酸代谢及脂代谢网络增强肿瘤细胞的代谢可塑性。在免疫调控层面,乳酸诱导T细胞向免疫抑制表型转化,阻碍CD8+ T细胞记忆分化并削弱细胞毒性。同时,乳酸不仅能够降低自然杀伤(natural killer,NK)细胞的免疫效能,还通过诱导线粒体功能障碍触发凋亡,为转移灶创造免疫豁免生态位。此外,高水平乳酸激活多条信号转导通路,募集并诱导巨噬细胞向M2型转化,构建免疫逃逸微环境。治疗策略方面,当前研究围绕乳酸代谢的关键环节展开多维度探索。抑制乳酸合成已成为逆转肿瘤代谢优势的重要治疗策略,通过靶向调控乳酸生成和转运的关键分子,减少肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中乳酸的蓄积,从而削弱其对代谢重编程的驱动作用。此外,促进乳酸分解是当前极具潜力的代谢干预新方向,借助于生物酶或仿生催化系统,新型药物能够增强局部乳酸的清除效率,缓解酸性TME对免疫功能的抑制。本文系统综述乳酸介导的代谢-免疫调控网络,并探讨靶向乳酸通路的精准治疗策略,旨在打破肿瘤细胞的代谢适应性优势与免疫逃逸之间的恶性循环,为探索更高效的抗肿瘤疗法提供系统性的研究方向和转化思路。



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图2 乳酸重塑免疫抑制微环境的示意图
正文中引用本图/表的段落
在富含乳酸的TME中,乳酸脱氢酶介导的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)+还原过程构成了T细胞代谢调控的关键节点[33]。其中,乳酸通过阻断GAPDH及PGDH的NAD+依赖性酶促反应,显著降低细胞内NAD+/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide,NADH)比值,从而诱导T细胞向免疫抑制和免疫耐受表型转化[33-35]。这种代谢重编程对CD8+效应T细胞的影响尤为突出,其细胞毒性功能高度依赖于糖酵解提供的能量支持[36]。而TME中蓄积的乳酸通过干扰糖酵解通量的关键限速步骤,导致其穿孔素、颗粒酶分泌减少及促炎细胞因子合成障碍(图2A),形成代谢-功能抑制的恶性循环,显著削弱其肿瘤细胞杀伤效能[37-39]。
高浓度乳酸微环境对NK细胞的功能抑制呈现多靶点调控特征[52-53]。一方面,通过竞争性结合NK细胞表面活化受体NKp46,阻断其下游信号转导通路的级联激活,进而干扰穿孔素和颗粒酶B的胞吐释放过程;另一方面,乳酸介导的细胞内酸化状态可阻碍转录因子NFAT的核转位进程,使γ干扰素的基因转录和分泌水平显著降低[54]。这种从膜受体信号到核转录调控的级联抑制,最终导致NK细胞对肿瘤细胞的免疫监视功能显著弱化,为肿瘤细胞逃避免疫清除及恶性进展营造了免疫抑制微环境(图2B)。
巨噬细胞具有很强的异质性和可塑性,在微环境因素刺激下可以极化为多种表型[57]。高浓度乳酸通过激活肿瘤相关巨噬细胞中的mTORC1-ATP6V0D2信号轴,削弱蛋白酶体降解能力,显著增强HIF-2α的蛋白质稳定性[58-59]。累积的HIF-2α入核后直接上调Mrc1Arg1Retnla等M2型相关基因,驱动其向免疫抑制性M2样表型极化。同时,乳酸作为配体激活巨噬细胞膜表面G蛋白偶联受体GPR132,诱导其与OLFR78形成功能性异源二聚体,显著增强巨噬细胞对乳酸浓度梯度的信号敏感性[60]。值得注意的是,这种受体介导的信号通路具有浓度依赖性,仅在TME特有的高乳酸环境中呈现显著激活效应,体现了肿瘤微环境对巨噬细胞极化的特异性调控。此外,乳酸通过LDHA介导的ERK通路,激活YAP1/STAT3转录共激活因子,上调CCL2和CCL7以募集巨噬细胞,显著增加M2型巨噬细胞[61-63](图2C),协同促进免疫逃逸微环境的形成。
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