中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2025年版） 中国癌症杂志    2025, 35 (7): 710-734.   DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2025.07.010

表1 CPS+EG评分表

正文中引用本图/表的段落

乳腺癌是中国女性常见的恶性肿瘤之一，其中遗传性乳腺癌占5%~10%，BRCA1/2基因突变是最主要的遗传易感因素。近年来，尽管多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase，PARP]抑制剂等靶向药物的应用改善了BRCA突变乳腺癌患者的预后，但在临床实践中仍存在诸多亟待解决的问题，包括突变检测的规范化、精准治疗策略的优化及长期管理的完善等。针对这些临床问题，本共识专家组基于《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）》及国内外最新循证医学证据，结合中国临床实践特点，对BRCA1/2基因检测的适用人群、检测方法、结果解读、治疗策略和风险管理等关键环节进行了系统评估和深入讨论，最终形成《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2025年版）》。主要更新内容包括：① 增加BRCA1/2基因突变与程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表达的关系，以及BRCAness类型的相关内容；② 规范基因检测的应用，如增加临床检测的意义、时机及样本选择、优化BRCA检测人群；③ 更新治疗策略，如BRCA1/2基因突变的非药物治疗、BRCA1/2基因突变三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者的治疗、BRCA1/2基因突变激素受体（hormone receptor，HR）+/人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）-乳腺癌患者的治疗决策、PARP抑制剂的临床使用及不良反应管理；④ 增加长期风险管理的相关内容，如涵盖随访管理、预防性手术指征、新增基因检测的质量控制与要求、更新基因检测流程、报告内容及解读等。本共识旨在为临床医师提供规范化的诊疗指导，推动BRCA基因突变乳腺癌的精准医疗发展，最终改善患者生存及预后。随着研究的深入，本共识今后将持续更新以纳入最新的循证医学证据。本共识已在国际实践指南注册平台（Practice guideline REgistration for transPAREncy，PREPARE）注册，注册号为PREPARE-2025CN1085。

这些致病突变分散遍布于整条基因序列，很难找到固定的突变热点，并且即使存在突变热点，在不同地域及不同种族之间差异也很大，但在特定人群中存在“始祖突变”现象。最著名的“始祖突变”出现于德系犹太人中，表现为BRCA1 185delAG（携带率为1.00%）、BRCA1 5382insC（携带率为0.13%）和BRCA2 6174delT（携带率为1.52%）位点突变[20-21]。关于中国人群BRCA突变的数据，一项纳入8 085例中国乳腺癌患者的研究[22]显示，BRCA总突变率为5.3%，其中5589del8突变共检测到28次，占总突变的6.5%。复旦大学附属肿瘤医院胡震等[23]在177例家族性和早发性乳腺癌患者及426例散发性乳腺癌患者中发现3例5589del8突变携带者。当前正在进行的一项针对2万多例中国散发性乳腺癌患者的大样本研究[24]发现，BRCA总阳性突变率为5.37%，其中BRCA1阳性突变率为2.14%，BRCA2阳性突变率为3.23%。图1列出已知的中国人群相对高频突变位点，其中5589del8位点突变率高达0.17%，占总突变的3%，由此推测BRCA1 5589del8位点在汉族人群中可能具有部分始祖效应，而该位点突变频次在欧美国家中极低，表明突变热点在不同人群、不同地域之间存在显著差异[24]。

DNA损伤应答（DNA damage response，DDR）通路可以监测外源性或内源性DNA损伤，通过同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）在内的多种修复机制，保护细胞免受基因组变化的影响[39]。具体而言，DDR通路缺陷通过环状GMP-AMP合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）-干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）途径感知细胞质内的异常双链DNA，产生干扰素（interferon，IFN）（尤其是Ⅰ型IFN）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等，激活固有免疫系统；cGAS-STING通路的激活通过Ⅰ型IFN介导，诱导CD8+ T淋巴细胞浸润，产生抗肿瘤免疫应答；DDR通路缺陷亦可增强适应性免疫系统对肿瘤细胞的识别能力，并重塑肿瘤微环境。与此同时，DDR通路缺陷，无法修复的DNA损伤能够诱导肿瘤细胞PD-L1 mRNA的表达，从而上调肿瘤细胞表面PD-L1的表达，抑制T淋巴细胞的增殖活化和细胞因子的产生，促成肿瘤细胞的免疫逃逸。

综上所述，DNA损伤信号、包括HRD在内的DDR通路缺陷及外源性PARPi都可以上调肿瘤细胞表面PD-L1的表达。

OlympiA研究[81]同样纳入部分HR+ gBRCAmut的高危人群，要求新辅助治疗后未达到pCR且CPS+EG评分≥3分（表1），或辅助治疗后≥4枚阳性腋窝淋巴结的患者可以入组，共入组325例HR+ gBRCAmut患者，约占总体人群的18%，其中超85%的患者接受联合内分泌治疗。结果显示，HR+亚组人群的临床获益与全人群保持一致，1年olaparib辅助强化治疗能够提高这部分患者的6年IDFS率（HR=0.68，95% CI：0.44~1.05），可降低近32%的疾病复发、新发及死亡风险，与研究中的TNBC患者获益相似。基于OlympiA研究的积极结果，美国FDA及NMPA均批准olaparib用于HER2-高危早期乳腺癌患者的适应证。

胃肠道不良反应通常是导致早期患者依从性差的主要原因。恶心、呕吐为PARPi最常见的不良反应，多表现为1~2级；恶心的发生率约为58%，呕吐的发生率为23%~30%。尽管低级别不良反应居多，但这类药物不像静脉化疗药一样短时间使用，而是需要长期每天服用。预防措施包括提前30 min服用5-HT受体拮抗剂，不推荐使用其他呕吐预防措施，如地塞米松和NK1受体拮抗剂，前者会影响肝药酶CYP的代谢从而降低PARPi的疗效，后者阿瑞匹坦、奈妥吡坦等是CYP3A抑制剂。也可尝试临睡前30 min少量饮食后服药、药物与食物同服等方法。另外，需对症支持治疗，保持水电解质平衡[111-112]。

虽然部分指南推荐胰腺癌相关基因突变个体进行胰腺癌筛查，但暂无明确证据表明胰腺癌筛查对于BRCA1/2基因突变携带者有明显生存率改善。尽管如此，一项胰腺癌高风险患者的筛查研究[129]结果显示，绝大多数通过筛查检测到的胰腺癌为Ⅰ期，提示BRCA1/2基因突变携带者在胰腺癌筛查中有生存获益可能。

临床前证据[130]表明，BRCA的功能与DNA DSBR及卵巢老化有关。虽然目前临床证据仍存在争议，但不能排除BRCA1/2基因突变对女性卵巢储备和生殖能力可能产生的负面影响。在男性BRCA1/2基因突变携带者中，虽然性腺功能表现正常，但目前数据有限，尚无定论[80]。因此鼓励在RRSO推荐年龄之前完成生育，否则推荐在年轻时进行卵子和胚胎的冷冻保存，其流程与癌症患者化疗前生育保护方案类似[131]。伴有HBC-卵巢癌综合征的BRCA1/2基因突变携带者推荐接受产前诊断或胚胎植入前遗传学检测，以避免遗传性基因突变遗传给下一代[132]。咨询过程中作出任何决定都应注意保护患者夫妻双方的自主选择权。

在BRCA突变基因携带者中仅行PBSO可显著降低总死亡率和妇科癌症相关死亡率[150]，但PBSO能否降低乳腺癌的患病风险和死亡率，目前结论仍不一致[151]。一项随访超过15年的登记研究[152]结果表明，BRCA1/2突变携带者接受PBSO后5年内的乳腺癌发病率均降低，但5年后对降低患病风险的影响减弱，尤其是针对BRCA2携带者。临床实践中应邀请妇科肿瘤医师进行多学科讨论，共同决策。

本文的其它图/表

• 图1 BRCA在中国、亚洲其他国家和欧洲的突变热点对比
  
• 表2 BRCA基因突变携带者的影像学监测建议
  
• 表3 不同BRCA突变阳性携带者人群对应的管理方案
  
• 表4 BRCA基因检测流程及质控要点