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间皮瘤组织病理学诊断临床实践指南（2025年版）

中国研究型医院学会病理学专业委员会, 上海市抗癌协会肿瘤病理专业委员会

中国癌症杂志 2024, 34 (12): 1144-1163. DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2024.12.009

摘要（560）

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为了进一步提高中国间皮瘤的病理学诊断水平和病理学报告规范性，为病理科医师在临床实践中提供借鉴证据，为临床治疗和患者预后判断提供重要信息，中国研究型医院学会病理学专业委员会和上海市抗癌协会肿瘤病理专业委员会组织138位来自国内28个省市自治区的专家，组建《间皮瘤组织病理学诊断临床实践指南（2025年版）》制定专家团，设立指南工作组，涵盖病理、影像、肿瘤内科、胸外科、肿瘤预防、流行病学与卫生统计学等多学科，本着科学化、规范化、透明化和制度化的原则，基于现有循证医学证据，在文献检索和证据收集基础上，围绕间皮瘤病理学诊断最新进展，聚焦间皮瘤病理学诊断原则、免疫组织化学标志物和分子病理学检测，依据推荐分级的评估、制订和评价系统（Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluation，GRADE）对循证医学证据质量和专家推荐意见强度进行质量等级分级和证据综合，采用德尔菲问卷调查法和共识会议法相结合，就间皮瘤病理学诊断相关“陈述”进行专家函询和投票审议，去重、合并和汇总临床问题，形成推荐意见。参照卫生保健实践指南报告条目（the Reporting Items for practice Guidelines in HealThcare，RIGHT）起草《间皮瘤组织病理学诊断临床实践指南（2025年版）》初稿，召开专家会议进行审核，并送外审专家评议，综合审定意见进行修改，形成终稿。本指南的目标人群为间皮瘤患者，使用人群为从事间皮瘤病理学诊断和辅助检测的医务工作者。本指南在国际实践指南注册与透明化平台（http://www.guidelines-registry.org）进行中英文双语注册，注册号为PREPARE-2024CN672，所撰写的指南计划书可从平台获取。

ICD	种类
ICD-O	间皮瘤，非特指性		9050/3（包括局限性和弥漫性）
	上皮样间皮瘤		9052/3
	肉瘤样间皮瘤		9051/3
	双相性间皮瘤		9053/3
	原位间皮瘤		9050/2
ICD-11	胸膜间皮瘤	2C26.0	间皮瘤，非特指性	XH0XV0
	心包间皮瘤	2C28.1	上皮样间皮瘤	XH0VP5
	腹膜间皮瘤	2C51.2和XH0XV0	肉瘤样间皮瘤	XH54S8
	睾丸旁间皮瘤	2C51.2和XH0XV0	双相性间皮瘤	XH1DX8
	原位间皮瘤	无

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表1 间皮瘤ICD-O编码和ICD-11编码

正文中引用本图/表的段落

间皮瘤的ICD-O和ICD-11编码参见表1。

EM采用间皮标志物包括calretinin、D2-40、WT1和CK5/6[8,27-28,59]。需要注意的是，calretinin、D2-40和CK5/6等在一部分癌中也可有灶性或斑片状表达。新抗体HEG1（克隆号SKM9-2，膜染色）和SPARC（兔多克隆抗体，细胞质染色）对EM有较高特异性和敏感性[60-61]。EM失表达BAP1（细胞核）（55%~70%）（图4A）、MTAP（细胞质）（35%~65%）和Merlin（细胞膜/细胞质）（35%~41%）[59]。具有横纹肌样形态间皮瘤可失表达SMARCB1（INI1）[62]。ALK重排间皮瘤可弥漫表达ALK[63]。少数腹膜EM表达PAX8[64]，但不表达ER和PR。

A: 上皮样间皮瘤失表达BAP1;B: 肉瘤样间皮瘤弥漫表达GATA3;C: 肉瘤样间皮瘤弥漫表达PD-L1（22C3）;D: FISH检测显示CDKN2A（p16）缺失;E: 原位间皮瘤，表面间皮细胞呈单层排列，显示轻度异型性;F: 原位间皮瘤，表面间皮细胞失表达BAP1。

SM以表达AE1/AE3为主[8,37-38]。辅助诊断SM时联合采用AE1/AE3、D2-40、calretinin、WT1和GATA3。Calretinin和WT1在SM中的表达或为灶性阳性或为阴性。D2-40在SM中常呈细胞质着色。SM常弥漫表达GATA3（图4B）[65-66]。部分SM（10%~36%）失表达BAP1，但常失表达MTAP（61%~83%）[59,67]。

BM肿瘤内上皮样成分和肉瘤样成分的免疫表型分别与EM和SM相似。BM常失表达BAP1（47%~77%）、MTAP（0~60%）和Merlin（0~70%）[59,68-69]。

CheckMate 743研究显示，对不可手术切除间皮瘤采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案一线治疗效果优于化疗[70]。PD-L1免疫组织化学（TPS≥1%）可预测免疫治疗效果。总体上，PD-L1在非EM（SM和BM）中的表达率高于EM。PD-L1在EM、SM和BM中的阳性表达率分别为10%~49%、9%~67%和22%~100%（图4C）[71?-73]。

MIS是一种在胸膜或腹膜表面生长的非浸润性间皮肿瘤，最早由Whitaker等[89]于1992年提出。Churg等[90]于2018年首先报道了MIS实例，发生于反复胸腔积液且不消退患者，影像学或胸腔镜检查无肿瘤证据，但活检标本显示胸膜表面有单层扁平状或略呈乳头状间皮增生，加做免疫组织化学和（或）FISH显示BAP1表达缺失和（或）CDKN2A纯合性缺失，并至少在1年时间无浸润性间皮瘤发生。后续报道佐证了MIS这一病变实体[91-92]，不仅发生于胸膜，少数病例发生于腹膜和睾丸鞘膜[93-94]。MIS的诊断标准为：① 反复性胸水或腹水;② 影像学或胸腔镜/腹腔镜检查显示无肿块证据;③ 胸膜或腹膜表面单层扁平或立方形间皮细胞，伴有或不伴有异型性（图4E）;或表面有小或复杂性乳头状增生，可类似WDPTM[95];或表面有小结节，伴有中度至重度异型，但无胸膜下或腹膜下浸润灶;④ 免疫组织化学标志物检测显示BAP1失表达（图4F），和（或）MTAP免疫组织化学失表达，或FISH检测显示CDKN2A（p16）纯合性缺失;⑤必要时经多学科讨论。MIS可进展为浸润性间皮瘤[91,96-97]，但潜伏期相对较长，随访显示（中位随访时间5年），70%的MIS进展为浸润性间皮瘤[91]，故MIS一经诊断后，其处理应提交多学科讨论。

胸/腹膜病变确认为间皮增生病变后，如临床有明确肿块形成，显微镜下显示恶性形态特征（如浸润性生长），可直接诊断间皮瘤，常规辅助检测可包括BAP1和（或）MTAP免疫组织化学。对形态上诊断困难者，可先行BAP1和（或）MTAP免疫组织化学检测，如有表达缺失，可诊断为间皮瘤，如无缺失，加做分子检测（FISH或基因测序）检测CDKN2A，如有缺失，可诊断为间皮瘤，如无缺失，则诊断为非典型性间皮增生，对活检病例备注必要时再复查，对手术病例备注定期复查和随诊。对临床上无肿块形成，但患者有反复胸腹水者，活检标本显示胸/腹膜表面病变者应加做BAP1和（或）MTAP免疫组织化学和（或）FISH检测CDKN2A基因，如有BAP1和（或）MTAP表达缺失和（或）CDKN2A基因缺失，则诊断为原位间皮瘤[28]。间皮瘤诊断路径参见图5。

EM需鉴别的病种包括：① 反应性间皮增生，除镜下形态外，联合采用BAP1、MTAP标志物和（或）FISH检测CDKN2A（p16）有助于区分间皮瘤和良性间皮增生[82]。② WDPMT，EM的局部区域可类似WDPMT，但其他区域显示典型EM形态，包括明确的浸润性生长。与EM不同，WDPMT表达EMA不佳，但可表达L1CAM[99]，多数病例（60%~95%）还可表达PAX8[5]，BAP1表达无缺失，FISH检测显示无CDKN2A缺失。因TRAF7突变也可见于局限性胸膜间皮瘤和腹膜弥漫性间皮瘤[26,100]，不能单凭TRAF7突变鉴别WDPMT和间皮瘤。③ 累犯胸膜的上皮肿瘤可致胸膜增厚而类似间皮瘤，也称假间皮瘤样癌（pseudomesotheliomatous carcinoma）[101]，包括肺腺癌、鳞状细胞癌以及胸膜转移性癌。联合采用上皮标志物，包括claudin-4、MOC-31、BerEP4、TTF-1、Napsin A、p63和p40，有助于鉴别诊断。SPARC对实体性EM与实体性肺腺癌及低分化鳞状细胞癌的鉴别有一定帮助[61]，但不能鉴别SM和含有梭形细胞成分的多形性癌。转移性癌如转移性乳腺癌和肾细胞癌等可加用相应标志物，包括mammaglobin、GCDFP-15、GATA3、CD10、PAX2、PAX8、P504S（AMACR）和RCC等（表5）。需注意的是，40%的EM也可表达GATA3[102]。④ 腹腔浆液性腺癌，除镜下形态外，联合采用calretinin、BerEP4、MOC-31、ER、PR、PAX2和PAX8等标志物帮助鉴别。⑤ 实性乳头状间皮肿瘤（solid papillary mesothelial tumor），多发生于女性腹膜，境界清楚，由成片、索样或乳头状排列的间皮细胞组成，偶见核沟，BAP1表达无缺失，FISH检测CDKN2A无缺失，生物学上呈惰性[103]。⑥ NR4A3重排间皮肿瘤（NR4A3-rearranged mesothelial tumor），发生于腹膜，镜下以腺瘤样（微囊性）/筛状结构为特征，常局限性或部分表达calretinin和D2-40，分子检测显示NR4A3重排，伴侣基因多为EWSR1，少数病例为CITED2和NIPBL[104]。⑦ 其他，包括SWI/SNF复合物缺失性未分化癌/肿瘤（BRG1/INI1缺失）与具有横纹肌样形态的上皮样间皮瘤相鉴别等。

SM需鉴别的病种包括：① 肉瘤样癌，GATA3有助于肉瘤样间皮瘤SM与肉瘤样癌的鉴别诊断[65-66]。此外，部分肺肉瘤样癌可表达高相对分子质量CK、p63、p40和TTF1，分子检测显示MET14号外显子跳突变。② 梭形细胞滑膜肉瘤，瘤细胞形态一致，无明显多形性，常灶性表达上皮标志物（AE1/AE3和EMA），弥漫核表达SS18-SSX，FISH检测显示SS18基因重排。③ 孤立性纤维性肿瘤，主要与促纤维性间皮瘤相鉴别。联合采用AE1/AE3、CD34和STAT6有助于鉴别诊断。④ 机化性胸膜炎，AE1/AE3可显示机化性胸膜炎中的区带现象。此外，机化性胸膜炎不表达PD-L1，而肉瘤样间皮瘤常呈阳性表达[105]。⑤ 其他梭形细胞肉瘤，包括恶性周围神经鞘膜瘤（失表达H3K27Me3）等。

BM需鉴别的病种包括：① 伴有纤维性间质的EM可与BM相混淆。纤维性间质无明显异型性，BAP1表达无缺失，但可表达α-SMA。② 双相性滑膜肉瘤，梭形细胞成分中的瘤细胞形态一致，无明显多形性。瘤细胞弥漫性核表达SS18-SSX。FISH检测显示SS18基因重排。③ 癌肉瘤，本质为肉瘤样癌，其中癌成分可表达上皮标记，根据不同部位可分别表达TTF1、Napsin A、ER、PAX8、CEA、CDX2、claudin-4、BerEP4和MOC-31等标志物。

间皮瘤的组织学亚型与患者预后相关，EM预后相对较好，BM居中，SM预后较差[106]，但不同亚型内在临床生物学行为和预后上存在差异。MTAP失表达、p16表达<1%和FISH检测显示CDKN2A缺失预后不佳[75,79,107]，与之相反，BAP1失表达和BAP1胚系突变者预后相对较好[108-109]。与间皮瘤预后相关的病理学参数参见表6。

全基因组分析根据转录组数据，确定了4个不同的预后分子簇，包括肉瘤样、上皮样、双相上皮样和双相肉瘤样，与总生存期和上皮-间质转化的程度相关[74]。基于整合的基因组、转录组和表观基因组数据，TCGA队列研究确定了4个不同的预后亚型[75]。预后不良分子簇具有上皮—间质转化高评分、间皮素低mRNA表达、T辅助细胞2（Th2）细胞特征高评分以及富集LATS2突变和CDKN2A纯合缺失。Blum等[110]通过结合转录组、甲基化组和miRNome分析，证明胸膜间皮瘤具有不同的上皮样和肉瘤样成分（E评分和S评分）。评分与肿瘤微环境-血管之间存在相关性[111]。S评分与T淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和PD-L1高表达相关，E评分与NK细胞浸润、补体途径和VISTA过表达相关，这些结果与PD-L1蛋白表达、肉瘤样间皮瘤、预后不良和间质淋巴细胞浸润相一致[112-113]。

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