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间皮瘤组织病理学诊断临床实践指南（2025年版）

中国研究型医院学会病理学专业委员会, 上海市抗癌协会肿瘤病理专业委员会

中国癌症杂志 2024, 34 (12): 1144-1163. DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2024.12.009

摘要（560）

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为了进一步提高中国间皮瘤的病理学诊断水平和病理学报告规范性，为病理科医师在临床实践中提供借鉴证据，为临床治疗和患者预后判断提供重要信息，中国研究型医院学会病理学专业委员会和上海市抗癌协会肿瘤病理专业委员会组织138位来自国内28个省市自治区的专家，组建《间皮瘤组织病理学诊断临床实践指南（2025年版）》制定专家团，设立指南工作组，涵盖病理、影像、肿瘤内科、胸外科、肿瘤预防、流行病学与卫生统计学等多学科，本着科学化、规范化、透明化和制度化的原则，基于现有循证医学证据，在文献检索和证据收集基础上，围绕间皮瘤病理学诊断最新进展，聚焦间皮瘤病理学诊断原则、免疫组织化学标志物和分子病理学检测，依据推荐分级的评估、制订和评价系统（Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluation，GRADE）对循证医学证据质量和专家推荐意见强度进行质量等级分级和证据综合，采用德尔菲问卷调查法和共识会议法相结合，就间皮瘤病理学诊断相关“陈述”进行专家函询和投票审议，去重、合并和汇总临床问题，形成推荐意见。参照卫生保健实践指南报告条目（the Reporting Items for practice Guidelines in HealThcare，RIGHT）起草《间皮瘤组织病理学诊断临床实践指南（2025年版）》初稿，召开专家会议进行审核，并送外审专家评议，综合审定意见进行修改，形成终稿。本指南的目标人群为间皮瘤患者，使用人群为从事间皮瘤病理学诊断和辅助检测的医务工作者。本指南在国际实践指南注册与透明化平台（http://www.guidelines-registry.org）进行中英文双语注册，注册号为PREPARE-2024CN672，所撰写的指南计划书可从平台获取。

步骤一、三分层核级评分*
1. 核异型性评分
轻度=1分（核轻度异型，核大小和形状一致）
中度=2分（核中度异型，核中等大小，大小和形状不规则）
重度=3分（核重度异型，核显示多形性，大小和形状明显不一致，常见明显核仁）
2. 核分裂象计数
低（≤1个/2 mm²）=1分
中（2~4个/2 mm²）=2分
高（≥5个/2 mm²）=3分
3. 核级评分
Ⅰ级=2或3分
Ⅱ级=4或5分
Ⅲ级=6分
步骤二、双分层肿瘤分级
低级别=核级Ⅰ和核级Ⅱ（无坏死）
高级别=核级Ⅱ伴有坏死和核级Ⅲ

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表4 胸膜上皮样间皮瘤的分级

正文中引用本图/表的段落

2012年Kadota等[29]通过多变量分析发现核异型性和核分裂象是PEM独立的预后因子，并据此设计了三分层核分级（three-tiered nuclear grading），将PEM分为三个预后组，研究发现三个预后组在生存率方面的差异有统计学意义。该分级系统简单、实用且能更好地对预后进行分层，并得到后续研究验证[30,46?-48]，其中Rosen等[35]研究还发现肿瘤是否伴有坏死也与预后相关，进而将坏死与三分层核分级相结合，形成双分层肿瘤分级（two-tiered tumour grading）（表4），得到专家共识（expert consensus）、美国病理学家学会（College of American Pathologists，CAP）、WHO、国际间皮瘤学会（International Mesothelioma Interest Group，iMiG）和欧洲临床肿瘤学会指导委员会（ESMO Guidelines Committee）等强推荐[8,27-28,30,49-50]。该分级系统除可对PEM患者的预后进行分层外，对临床治疗策略的选择也具有重要参考价值[51]。目前，该分级系统主要用于PEM临床实践。PM活检和切除标本配对研究显示，两种标本类型在评估核级和坏死上的一致性分别达75%和81%，间皮瘤分级有助于活检后的治疗选择[52]。对腹膜EM以及不同组织学亚型间皮瘤的预后分层新近也有研究报道[53?-55]，但鉴于PeM的流行病学及生物学行为与PM有所不同，临床治疗也不同，故如何对PeM进行分级评估仍有待达成共识。其他分级系统包括澳大利亚学者结合年龄、组织学类型、坏死、核分裂象、核异型性和BAP1表达情况的间皮瘤加权分级方案（mesothelioma-weighted grading scheme，MWGS）以及预后列线图[56-57]。

MIS是一种在胸膜或腹膜表面生长的非浸润性间皮肿瘤，最早由Whitaker等[89]于1992年提出。Churg等[90]于2018年首先报道了MIS实例，发生于反复胸腔积液且不消退患者，影像学或胸腔镜检查无肿瘤证据，但活检标本显示胸膜表面有单层扁平状或略呈乳头状间皮增生，加做免疫组织化学和（或）FISH显示BAP1表达缺失和（或）CDKN2A纯合性缺失，并至少在1年时间无浸润性间皮瘤发生。后续报道佐证了MIS这一病变实体[91-92]，不仅发生于胸膜，少数病例发生于腹膜和睾丸鞘膜[93-94]。MIS的诊断标准为：① 反复性胸水或腹水;② 影像学或胸腔镜/腹腔镜检查显示无肿块证据;③ 胸膜或腹膜表面单层扁平或立方形间皮细胞，伴有或不伴有异型性（图4E）;或表面有小或复杂性乳头状增生，可类似WDPTM[95];或表面有小结节，伴有中度至重度异型，但无胸膜下或腹膜下浸润灶;④ 免疫组织化学标志物检测显示BAP1失表达（图4F），和（或）MTAP免疫组织化学失表达，或FISH检测显示CDKN2A（p16）纯合性缺失;⑤必要时经多学科讨论。MIS可进展为浸润性间皮瘤[91,96-97]，但潜伏期相对较长，随访显示（中位随访时间5年），70%的MIS进展为浸润性间皮瘤[91]，故MIS一经诊断后，其处理应提交多学科讨论。

全基因组分析根据转录组数据，确定了4个不同的预后分子簇，包括肉瘤样、上皮样、双相上皮样和双相肉瘤样，与总生存期和上皮-间质转化的程度相关[74]。基于整合的基因组、转录组和表观基因组数据，TCGA队列研究确定了4个不同的预后亚型[75]。预后不良分子簇具有上皮—间质转化高评分、间皮素低mRNA表达、T辅助细胞2（Th2）细胞特征高评分以及富集LATS2突变和CDKN2A纯合缺失。Blum等[110]通过结合转录组、甲基化组和miRNome分析，证明胸膜间皮瘤具有不同的上皮样和肉瘤样成分（E评分和S评分）。评分与肿瘤微环境-血管之间存在相关性[111]。S评分与T淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和PD-L1高表达相关，E评分与NK细胞浸润、补体途径和VISTA过表达相关，这些结果与PD-L1蛋白表达、肉瘤样间皮瘤、预后不良和间质淋巴细胞浸润相一致[112-113]。

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