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间皮瘤组织病理学诊断临床实践指南(2025年版)
中国研究型医院学会病理学专业委员会, 上海市抗癌协会肿瘤病理专业委员会
中国癌症杂志    2024, 34 (12): 1144-1163.   DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2024.12.009
摘要   (560 HTML28 PDF(pc) (4182KB)(558)  

为了进一步提高中国间皮瘤的病理学诊断水平和病理学报告规范性,为病理科医师在临床实践中提供借鉴证据,为临床治疗和患者预后判断提供重要信息,中国研究型医院学会病理学专业委员会和上海市抗癌协会肿瘤病理专业委员会组织138位来自国内28个省市自治区的专家,组建《间皮瘤组织病理学诊断临床实践指南(2025年版)》制定专家团,设立指南工作组,涵盖病理、影像、肿瘤内科、胸外科、肿瘤预防、流行病学与卫生统计学等多学科,本着科学化、规范化、透明化和制度化的原则,基于现有循证医学证据,在文献检索和证据收集基础上,围绕间皮瘤病理学诊断最新进展,聚焦间皮瘤病理学诊断原则、免疫组织化学标志物和分子病理学检测,依据推荐分级的评估、制订和评价系统(Grading of Recommendations,Assessment,Development and Evaluation,GRADE)对循证医学证据质量和专家推荐意见强度进行质量等级分级和证据综合,采用德尔菲问卷调查法和共识会议法相结合,就间皮瘤病理学诊断相关“陈述”进行专家函询和投票审议,去重、合并和汇总临床问题,形成推荐意见。参照卫生保健实践指南报告条目(the Reporting Items for practice Guidelines in HealThcare,RIGHT)起草《间皮瘤组织病理学诊断临床实践指南(2025年版)》初稿,召开专家会议进行审核,并送外审专家评议,综合审定意见进行修改,形成终稿。本指南的目标人群为间皮瘤患者,使用人群为从事间皮瘤病理学诊断和辅助检测的医务工作者。本指南在国际实践指南注册与透明化平台(http://www.guidelines-registry.org)进行中英文双语注册,注册号为PREPARE-2024CN672,所撰写的指南计划书可从平台获取。



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图4 不同部位间皮瘤的标志物检测
A: 上皮样间皮瘤失表达BAP1;B: 肉瘤样间皮瘤弥漫表达GATA3;C: 肉瘤样间皮瘤弥漫表达PD-L1(22C3);D: FISH检测显示CDKN2Ap16)缺失;E: 原位间皮瘤,表面间皮细胞呈单层排列,显示轻度异型性;F: 原位间皮瘤,表面间皮细胞失表达BAP1。
正文中引用本图/表的段落
EM采用间皮标志物包括calretinin、D2-40、WT1和CK5/6[8,27-28,59]。需要注意的是,calretinin、D2-40和CK5/6等在一部分癌中也可有灶性或斑片状表达。新抗体HEG1(克隆号SKM9-2,膜染色)和SPARC(兔多克隆抗体,细胞质染色)对EM有较高特异性和敏感性[60-61]。EM失表达BAP1(细胞核)(55%~70%)(图4A)、MTAP(细胞质)(35%~65%)和Merlin(细胞膜/细胞质)(35%~41%)[59]。具有横纹肌样形态间皮瘤可失表达SMARCB1(INI1)[62]。ALK重排间皮瘤可弥漫表达ALK[63]。少数腹膜EM表达PAX8[64],但不表达ER和PR。
SM以表达AE1/AE3为主[8,37-38]。辅助诊断SM时联合采用AE1/AE3、D2-40、calretinin、WT1和GATA3。Calretinin和WT1在SM中的表达或为灶性阳性或为阴性。D2-40在SM中常呈细胞质着色。SM常弥漫表达GATA3(图4B)[65-66]。部分SM(10%~36%)失表达BAP1,但常失表达MTAP(61%~83%)[59,67]。
CheckMate 743研究显示,对不可手术切除间皮瘤采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案一线治疗效果优于化疗[70]。PD-L1免疫组织化学(TPS≥1%)可预测免疫治疗效果。总体上,PD-L1在非EM(SM和BM)中的表达率高于EM。PD-L1在EM、SM和BM中的阳性表达率分别为10%~49%、9%~67%和22%~100%(图4C)[71?-73]。
大多数间皮瘤以体细胞突变和拷贝数改变为特征,包括BAP1、CDKN2AMTAPNF2、TP53、LATS1/2和SETD2等,并因部位和组织学亚型而异[59,74?-76]:① BAP1编码去泛素化酶,在细胞周期调节、细胞分化、细胞死亡和DNA修复反应中发挥作用。BAP1在60%的PM和70%的PeM中失活,包括错义突变、截短突变和剪接点突变。BAP1突变是间皮瘤发生中的早期事件,多见于EM,并为原位间皮瘤中最常见的分子改变。BAP1的分子改变在EM中比在SM中更常见[28]。BAP1胚系突变引发BAP1肿瘤易感综合征[16]。② CDKN2A(9p21.3,编码p16)缺失在间皮瘤的发生中属于早期事件。70%的PM(40%~70%EM和BM以及90%SM)和10%~15%的PeM显示CDKN2A纯合性缺失(图4D)[77]。75%~90%的CDKN2A缺失的间皮瘤常伴有邻近的CDKN2BMTAP(9q21.3)基因共缺失[78],可通过MTAP免疫组织化学标志物(42-T,Santa Cruz)或联合采用MTAP和p16免疫组织化学标志物替代CDKN2A FISH检测[79]。③ NF2(22q12.2,编码Merlin)失活包括截短突变、移码突变、点突变或缺失,在间皮瘤发生中属于晚期事件,相比EM(0~40%),NF2突变或缺失多见于BM和SM(0~70%)[80]。NF2突变或缺失可通过测序或FISH检测,也可通过Merlin免疫组织化学标志物(克隆号D1D8或D3S3W)检测[81]。BAP1和CDKN2A基因突变检测对间皮瘤诊断的特异性并非100%,但有助于与良性间皮病变的鉴别诊断[82],并与患者预后相关(参见后述)。此外,少数透明细胞EM显示VHL(3p25.3)突变[83-84],多发生于腹膜,少数位于胸膜。
MIS是一种在胸膜或腹膜表面生长的非浸润性间皮肿瘤,最早由Whitaker等[89]于1992年提出。Churg等[90]于2018年首先报道了MIS实例,发生于反复胸腔积液且不消退患者,影像学或胸腔镜检查无肿瘤证据,但活检标本显示胸膜表面有单层扁平状或略呈乳头状间皮增生,加做免疫组织化学和(或)FISH显示BAP1表达缺失和(或)CDKN2A纯合性缺失,并至少在1年时间无浸润性间皮瘤发生。后续报道佐证了MIS这一病变实体[91-92],不仅发生于胸膜,少数病例发生于腹膜和睾丸鞘膜[93-94]。MIS的诊断标准为:① 反复性胸水或腹水;② 影像学或胸腔镜/腹腔镜检查显示无肿块证据;③ 胸膜或腹膜表面单层扁平或立方形间皮细胞,伴有或不伴有异型性(图4E);或表面有小或复杂性乳头状增生,可类似WDPTM[95];或表面有小结节,伴有中度至重度异型,但无胸膜下或腹膜下浸润灶;④ 免疫组织化学标志物检测显示BAP1失表达(图4F),和(或)MTAP免疫组织化学失表达,或FISH检测显示CDKN2Ap16)纯合性缺失;⑤必要时经多学科讨论。MIS可进展为浸润性间皮瘤[91,96-97],但潜伏期相对较长,随访显示(中位随访时间5年),70%的MIS进展为浸润性间皮瘤[91],故MIS一经诊断后,其处理应提交多学科讨论。
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